[发明专利]1-O-甲基-2;3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法

说明书

本发明涉及一种1‑O‑甲基‑2,3‑二脱氧‑L‑阿拉伯呋喃糖的制备方法，它以3,4‑二乙酰基‑L‑阿拉伯糖烯和醇为原料，用路易斯酸为催化剂，得到Carbon‑Ferrier重排产物后，再经碱性条件下脱除乙酰基，最后在酸性条件下催化加氢一步得到目标产物。本发明所使用原料及试剂均廉价易得，反应条件温和，反应步骤少，所得1‑O‑甲基‑2,3‑二脱氧‑L‑阿拉伯呋喃糖总收率高，适宜工业化大生产，以满足医药化工领域对中间体1‑O‑甲基‑2,3‑二脱氧‑L‑阿拉伯呋喃糖的需求。

技术领域

本发明属于化工领域，涉及一种以3,4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯制备1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法。

背景技术

2^’,3^’-二脱氧核苷类药物是具有很强的选择性抗HIV，HBV作用。而L型核苷类化合物，除了具有显著的医疗活性外，还有比D型核苷类化合物更小的毒性。已报道此类核苷的制备方法，先合成核苷，再选择性对糖基部分进行修饰。采用汇聚式的合成方法，合成途径简洁，中间体容易提纯，提高反应总产率，且有利于构建分子的多样式。1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖是2^’,3^’-二脱氧-L-核苷类药物的重要糖基中间体。其需求量逐年增加，1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖合成工艺的研发也受到人们的重视，以期寻找适应工业化生的合成工艺。

现有的合成1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖方法（WO 2009015208,Tetrahedron 1974, 30, 3547-3552. J. Org. Chem.1992, 57, 3887-3894.）为：以L-谷氨酸为原料，经环化、酯化、还原、上保护、还原、去保护等得到目标产物，合成步骤如下：

反应不足之处：两步还原反应，产率（65%）都较低，不适合工业化大生产。

另有CN103242277A报导，以苯甲酰基或乙酰基为保护基的烯糖，在路易斯酸催化下，与甲醇/乙醇/叔丁醇进行重排反应；在甲醇钠的催化下，脱去保护基；再经钯碳催化加氢；最后在酸性条件下，得到呋喃与吡喃的混合物，反应过程如下：

此反应以甲醇/乙醇/叔丁醇进行重排反应，反应产率不高且反应时间较长，还存在反应难处理、步骤较长、产物较多和不稳定等不足。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术的不足，以L-阿拉伯糖制得的L-阿拉伯糖烯为原料，提供反应步骤少、产率高合成1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的方法。

本发明的技术方案，步骤如下：

（1）制备化合物（Ⅱ）：以3,4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯（Ⅰ）和醇为原料，乙醚作溶剂，利用Lewis acids作为催化剂，进行Carbon-Ferrier重排，室温条件下搅拌1-24h后，分别用饱和Na₂S₂O₃和NaHCO₃溶液洗涤，干燥后过滤，减压馏除去溶剂，过快速柱提纯得到无色油状液体（Ⅱ）；

（2）制备化合物（Ⅲ）：将（Ⅱ）用甲醇为溶解，碱为催化剂，冰浴下搅拌0.5h后，过滤，稀酸中和，过滤，减压去除溶剂，得到油状物和固体盐的混合物，加入乙酸乙酯溶解，过快速柱，减压旋干，得到淡黄色油状物（Ⅲ）；