[发明专利]一类含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，是一类含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用。

背景技术

萘环骨架在各类国际期刊上的报道非常之多，可以说是化合物结构修饰领域的一大热点。除了具有优秀的抗菌活性，而且也具有优秀的抗肿瘤活性。随着肿瘤发生发展的机制逐渐被深入研究，萘环化合物逐渐更广泛地被应用于抗肿瘤先导化合物的开发中。

吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉被发现具有镇痛消炎及退热作用以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基的多方位变换的性质而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎、止痛、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。

二氢吡唑是极为重要的含氮的五元杂环化合物，它具有很多优异的生物活性，比如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗结核、杀虫等活性。它是一个具有各种药理特性的结构性存在亚基，存在普遍药用生物活性的活性化合物先导。除此之外，由于二氢吡唑多是手性的，可以导致环上的取代及分子的构象具有更大的多变性，因而，具有更好的生物活性潜质！二氢吡唑类化合物在有机合成和其他领域中的应用越来越广泛，且手性二氢吡唑类化合物具有诸多生物及药理性能，促进了药物的巨大发展，为以后的药物开发研究提供了很大的研究空间，发展前景非常广阔，因此构建具有二氢吡唑结构的杂环体系具有重要的意义，是近几年被关注的热点。

哌嗪，又称六氢吡嗪，是分子中含2个氮原子的六元杂环，其生成焓高、热稳定性好，是富氮杂环化合物的理想结构单元，为很多药物的重要组成部分。哌嗪化合物与传统的有机药物相比，具有更好的氮平衡对称结构。在有机合成中引入哌嗪环，作为药物的增效基团，可以改善药物的药代动力学性质，提高药物的生物活性。

哌嗪类化合物广泛应用于农药、医药、合成树脂、印染工业、表面活性剂、防腐剂等领域，具有很高的经济价值。哌嗪类药物大多具有作用起效快、副反应小、毒性低、无成瘾性等特点，因而受到科研界的广泛关注。但是，这类药物大多水溶性较差，限制了它作为口服药和注射药剂的临床应用。

基于此，本发明将萘环和二氢吡唑构筑于同一分子中，同时，引入哌嗪基团，设计合成了一系列一类含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性。

发明内容

发明目的：

1.提供一类含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪衍生物，以解决现有技术存在的问题。

2.提供上述衍生物的制备方法。

3.提供一种上述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术方案：一类含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪衍生物，其具有如式X所示的结构，

其中，所述R₁选自H、CH₃、CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、F、Cl、Br；R₂选自H、CH₃、Cl、Br；R₃选自H、Cl。

一类含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪衍生物的合成过程，它有如下通式：

在式I～式V中，所述R₁选自H、CH₃、CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、F、Cl、Br；R₂选自H、CH₃、Cl、Br；R₃选自H、Cl。

上述的含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪衍生物的合成包括下列步骤：

步骤1：在0±5℃搅拌作用下，将结构如式I所示的化合物溶于无水甲醇中，并滴加SOCl₂，转移至20±10℃搅拌作用下反应，制得结构如式II所示的化合物；各物质的摩尔比为I∶SOCl₃＝1∶2～5，反应时间为6±3h；进一步优选的摩尔比为1∶4，优选的温度分别为0℃、20℃，优选的反应时间6h；