[发明专利]一种人β‑防御素‑1在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗病毒药物领域，涉及一种人β-防御素-1(β-defensin-1，hBD1)的新用途，更具体涉及一种人β-防御素-1在制备治疗或预防乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染药物中的应用。

背景技术

乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染是引起肝癌的主要因素之一，严重威胁着人类的生命健康。我国是乙型肝炎病毒感染的高发区，约有1.2亿慢性乙肝患者，每年约有30万人死于慢性乙肝引起的肝细胞癌。HBV属于嗜肝DNA病毒科，基因组为部分双链环状DNA。HBV的核心颗粒直径为28nm，为20面体，病毒衣壳由核心蛋白HBc组成。核衣壳的表面有包膜，包膜上含有三种大小的表面抗原preS1,preS2和HBsAg。有感染性的病毒颗粒又称作Dane颗粒，直径为42nm。HBV感染会导致一系列的肝脏疾病，从急性肝炎(包括暴发性肝功能衰竭)到慢性肝炎，肝硬化和肝细胞癌。HBV复制本身不直接导致细胞病变，多数的HBV携带者是无症状的，肝损害也很小，宿主的抗病毒免疫是导致肝损伤等临床症状的主要原因。HBV感染人体后的症状与被感染者的年龄和免疫力相关。新生儿中肝炎99％以上是无症状的，1-5岁儿童中，只有10％是有症状的。三分之一的成人急性乙型肝炎患者有临床症状，其中约1％为爆发性肝炎，致死率达到70％。爆发性肝炎伴随着强烈的抗病毒免疫，病毒很快被清除。95％的成年人感染后会自发地清除病毒，而90％的幼儿和30％的1-5岁的儿童则会导致慢性感染。HBV感染和相关疾病的诊断是根据一系列的临床的生化、组织和血清学的指标来进行的。检测病毒感染的指标主要有病毒的几种抗原，和相对应的特异性抗体以及HBV DNA；检测病人肝脏病变情况主要有血液丙氨酸和谷丙转氨酶(Alanine transaminase，ALT)，以及肝组织检测炎症和纤维化程度。

目前临床上乙型肝炎病毒感染的治疗主要有两类药物：干扰素和核苷类似物。临床应用的干扰素包括IFNα2a、IFNα2b和IFNα1b，这些是传统的干扰素，还包括PEG-IFNα2a和PEG-IFNα2b。核苷类似物拉米夫定(Lamivudine,LAM)和替比夫定(telbivudine,LDT)；脱氧鸟苷类似物恩替卡韦(Entecavir，ETV)；核苷膦酸酯,阿德福韦酯(Adefovir,ADV)和富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)。其中ETV,TDF和PEG-IFN最常用。IFN用于治疗慢性HBV感染已经有超过30年的历史。临床上IFNα对于HBeAg阳性的病人，在6个月内，每周注射三次，有25％的病人HBeAg转阴。12个月的IFNα治疗结果显示10-17％的病人HBsAg转阴。对于HbeAb阴性的病人，12个月的IFNα治疗后60％病人血清中检验不到HBV DNA。经PEG修饰的IFN即PEG-IFN，其抗病毒机理与IFNα相同，但明显提高了IFNα的药物代谢动力学，注射次数为每周一次，血清中IFNα浓度能维持较高的水平。2003年的一项研究表明，PEG-IFN的治疗效果优于IFN。但另一方面，PEG-IFN也有其副作用和局限，若治疗初期的效果不佳，则应停止用药，考虑其他治疗方案。核苷类似物通过抑制HBV RNA的逆转录来抑制HBV的复制。与IFN相比，核苷类似物有一些优势，如副作用小，方便等。但是也有一些缺点，如高复发率，低HBsAg转阴率，单一用药时容易产生耐药性。