[发明专利]一种碘美普尔杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体地说是涉及一种碘美普尔制备过程中产生的杂质N-（1，3-二羟基丙基）-N^’-（2，3-二羟基丙基）-5-[（羟基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法。

背景技术

碘美普尔是由意大利Bracco公司研制开发的一种非离子型X射线造影剂，可广泛地应用于血管内、蛛网膜下和体腔内造影，分别于1993年5月在意大利和1992年12月在英国被批准上市，2006年批准进口，在临床上得到了较为广泛的应用。碘美普尔与现今市场上同类型的非离子型造影剂（如碘海醇、碘帕醇和碘佛醇等）相比，在同一浓度下，具有最低的渗透压以及较低的粘度，可制成高达400mg（I）/ml的高浓度制剂，具有更优异的造影效果，因此，碘美普尔具有广阔的应用市场。

然而，碘美普尔及其类似的造影剂作为高浓度的大输液使用，微量的杂质都会聚集放大成一个相对较大的量，可能引起严重的不良反应。所以规范地进行杂质研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围内，将直接关系到碘美普尔的质量及应用安全。因此，对于碘美普尔杂质的合成意义重大，它可以作为杂质对照品用于碘美普尔生产中杂质的定性及定量分析，从而提高碘美普尔的质量标准，为人民群众的安全用药提供重要的指导。

发明内容

本发明提供了一种碘美普尔杂质N-（1，3-二羟基丙基）-N-（2，3-二羟基丙基）-5-[（羟基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法。

本发明基于在碘美普尔制备过程中，分离出的一种杂质化合物，即N-（1，3-二羟基丙基）-N-（2，3-二羟基丙基）-5-[（羟基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，该杂质作为碘美普尔的异构体，在碘美普尔进口质量标准中确定为含量测定的系统适应性杂质。该杂质与碘美普尔结构非常接近，难以直接分离得到足量的高纯度杂质对照品，且迄今还未见该杂质的合成制备报道，为此，本发明提供了一种制备该杂质的合成方法，本发明制备的式（1）化合物的结构式如下：

该杂质是由碘美普尔合成过程中的原料3-氨基-1，2-丙二醇的异构体2-氨基-1，3-丙二醇产生的。3-氨基-1，2-丙二醇的制备是以环氧氯丙烷为原料，经水解、氨化得到，因为开环位置的不同，有少量的2-氨基-1，3-丙二醇生成，在碘美普尔酰胺化反应时引入，再经后续反应最终生成了杂质式（1）化合物。碘美普尔的制备过程（参考专利US4352788）如下：

本发明以碘美普尔合成中间体式（2）化合物为起始原料，通过分别与3-氨基-1，2-丙二醇和2-氨基-1，3-丙二醇反应得到碘美普尔杂质式（1）化合物。本发明的合成路线尚未见报道，式（2）化合物与3-氨基-1，2-丙二醇反应生成单一酰化的式（3）化合物以及羟基的全酯化是本合成路线的关键。

本发明的合成路线如下：

本发明的合成方法，包括以下步骤：

第一步：采用式（2）化合物5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯与3-氨基-1，2-丙二醇反应，再与醋酸酐反应，经过分离纯化，得到式（3）化合物3-N-（2，3-二乙酰氧基丙基氨甲酰基）-5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘苯甲酰氯；

第二步：式（3）化合物与2-氨基-1，3-丙二醇反应，再与醋酸酐反应，得到式（4）化合物N-（1，3-二乙酰氧基丙基基）-N^’-（2，3-二乙酰氧基丙基）-5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；

第三步：式（4）化合物在甲醇钠甲醇溶液中醇解得到式（1）化合物N-（1，3-二羟基丙基）-N^’-（2,3-二羟基丙基）-5-[（羟基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺粗品；

第四步：式（1）化合物粗品经过纯化得到式（1）化合物碘美普尔杂质纯品。

在上述合成路线中，式（2）化合物可通过碘美普尔的制备过程容易地合成。

优选地，本发明包括以下合成步骤：