[发明专利]一种双胍类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种双胍类化合物及其制备方法，以及治疗酒精性或非酒精性脂肪肝方面的应用。

背景技术

依据是否长时间过量饮酒，临床上把脂肪肝分为酒精性脂肪肝病和非酒精脂肪肝病两种。酒精性脂肪肝病(英文名为alcohol fatty liver disease，简称AFLD)，它是指人体较长时间过量饮用乙醇等所导致的肝细胞内脂质蓄积量超过肝湿重的百分之五，或是在组织学上每单位面积有三分之一以上的肝细胞发生脂肪变性，临床表现为肝脏细胞内的脂肪沉积，严重者会造成人体酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化，甚至诱发肝癌。长时间酗酒的还可诱发肝细胞坏死，最终肝功能衰竭而亡。而非酒精性脂肪性肝病(英文名为non-alcoholic fatty liver disease，简称NAFLD)是肝脏病理改变类似于酒精性脂肪肝病而无饮酒史的一类慢性肝脏疾病，它包含了不同的疾病发展时段，从先期的单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)到脂肪性肝纤维化甚至肝硬化。目前，非酒精性脂肪性肝病是肝硬化和肝癌的主要病因，脂肪肝患者中肝纤维化的发生率在百分之三十左右，并且约有百分之十的患者可发展成为肝硬化。全球大多数脂肪肝患者都是非酒精性脂肪性肝病患者。对于酒精性和非酒精性脂肪性肝病的发病机制尚未完全阐明，故目前还缺乏有效的治疗手段和药物。临床迫切需要开发出毒性较小、疗效较佳的酒精性与非酒精性脂肪肝病治疗剂新药。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗酒精性与非酒精性脂肪肝病的结构新颖的双胍类化合物，及其制备方法和应用。

本发明提供了一种双胍类化合物，其特征在于，所述的双胍类化合物的结构如式I所示：

其中，R选自H、C_1-10烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6羰基、C_1-6烷氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、杂芳基或取代杂芳基。

所述的“烷基”，除非另有说明，是指含有1-10个碳原子的烷基。包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。

所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。

所述的“烷氧基”、“烷硫基”、“烷氧基羰基”等中涉及的烷基定义如上所述。

所述的“烯基”是指含有一个或多个碳碳双键的2-6个碳原子的直链或支链烃基。包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。

所述的“芳基”，除非另有说明，是指含有6个碳原子的单环芳烃、10个碳原子的双环芳烃、14个碳原子的三环芳烃，且每个环上可以有1-4个取代基。芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基。

所述的“环烷基”，除非另有说明，是指含有3-8个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基。

所述的“杂芳基”，是指5-8个原子的单环芳烃、8-12个原子的双环芳烃或11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基。

所述的“杂环烷基”，是指含有3-8个原子的单环非芳烃烷基、8-12个原子的双环或11-14个原子的三环烃基，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。杂环烷基包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基。

优选地，式I中的R选自H、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基或选自下列结构单元中的任一种：

其中，R₁、R₂各自独立的选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_1-6烷氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或C_1-6羰基。

更优选地，所述的双胍类化合物选自：

N＂-(2,3-丙烯)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、

(化合物编号RL-66102)；

N＂-辛烷基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、