[发明专利]吩噻嗪类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种具有抗癌作用的吩噻嗪类化合物和该化合物的制备方法，此外，本发明还涉及该类化合物在制备抗癌药物中的应用，以及该类化合物作为有效成分的抗癌药物。本发明通过对吩噻嗪三元连环母核进行修饰得到具有广谱抗癌作用的化合物，合成方法简单、产率高；该类吩噻嗪化合物对于人乳腺癌细胞株MCF‑7和人肝癌细胞株Hep‑G2均有一定的抑制作用，为满足临床需求的新药提供新思路。

技术领域

本发明属于抗癌药物领域，涉及一种具有抗癌作用的吩噻嗪类化合物和该化合物的制备方法，此外，本发明还涉及该类化合物在制备抗癌药物中的应用，以及含有该类化合物作为有效成分的抗癌药物。

背景技术

过去20多年来，各种实体瘤及血癌的癌症干细胞也被陆续分离出来。癌症干细胞(CSC：CancerStemCell)是指肿瘤细胞中的一小部分细胞亚群(约0.1％-5％)，具有类似于干细胞的特征，具有自我更新、无限增殖以及高致瘤性等特点，大多数处于休眠状态(G₀)，具有极强的耐药性，传统的化疗或放疗不能对其杀灭，最终导致肿瘤复发和转移。从2009年美国哈佛大学和麻省理工学院的白头研究所进行以盐霉素杀灭乳腺癌干细胞的活体实验起，小分子抗癌症干细胞药物的研究获得了飞速发展。迄今为止，已有近30个抗癌症干细胞药物被推向临床一、二、三期。

吩噻嗪类药物是应用广泛、较为成熟的一种抗精神病类药物，其主要作用于中枢的多巴胺受体，具有镇静、镇吐、抗精神病和降低体温等作用。近年来的研究表明，吩噻嗪类药物具有抑制肿瘤干细胞的作用。美国专利US2013/0065887A1公开了一种用于治疗急性骨髓性白血病的多巴胺受体拮抗剂，该拮抗剂是吩噻嗪类衍生物甲硫哒嗪或氯哒嗪，其具有选择靶向性，可以针对性的损害血癌干细胞并不对其他细胞进行侵害。在吩噻嗪类药物处理淋巴瘤细胞的研究中，有报道显示，在临床常用剂量下，氯丙嗪及三氟拉嗪能够促进淋巴瘤细胞的凋亡而对正常淋巴细胞无影响。中国专利申请CN104114175公开了用于清除癌干细胞的医药组合物，该组合物包含吩噻嗪类衍生物如三氟拉嗪可以抑制肺癌干细胞。以往的研究也发现精神分裂症患者的患癌概率较正常人低，也证实该类化合物具有潜在的抗肿瘤效应。以上证据均表明，吩噻嗪类化合物及其衍生物具有抑制肿瘤增殖或者抑制肿瘤干细胞的作用。因而对于吩噻嗪类化合物其广谱抗癌作用的研究已成为业界工作者努力专研的方向之一，具有广谱、高效、低毒的新型吩噻嗪类衍生物是研究热点所在，设计并筛选具有新化学结构、新作用机制或新作用靶位的此类抗癌药成为亟待解决的问题。

发明内容

本发明人经过对吩噻嗪类化合物构效关系的研究和筛选，合成出具有抗癌作用的吩噻嗪类化合物，实验证明，该化合物对于人乳腺癌细胞株MCF-7和人肝癌细胞株Hep-G2均有一定的抑制作用。

本发明的技术方案是这样实现的：一种吩噻嗪类化合物，该化合物结构如通式(Ⅰ)所示：

其中，A为哌嗪基、哌啶基、三氮唑基、四氮唑基、吡咯基、胍基、吗啉基及其衍生物基团；R为C_2-3的直链饱和烷基；B可独立的为Cl、甲硫基或三氟甲基。

进一步的，当B为甲硫基时，A为哌嗪基、三氮唑基、四氮唑基、吡咯基、胍基、吗啉基及其衍生物基团，或哌啶基或N(CH₃)₂；当B为三氟甲基时，A为吗啉基、哌啶基、吡咯基及其衍生物基团，或哌嗪基；当B为Cl时，A为哌啶基、三氮唑基、四氮唑基、吡咯基、胍基、吗啉基及其衍生物基团，或哌嗪基。

本发明还请求保护上述吩噻嗪类化合物的制备方法，前驱体具有通式(Ⅱ)的化学结构，该前驱体的T1基团与配体基团在有机溶剂中发生取代反应；其中T₁选自卤代丙烷及其衍生物基团，T₂选自Cl、甲硫基或三氟甲基；

所述的配体基团包括：哌啶基、哌嗪基、三氮唑基、四氮唑基、吡咯基、胍基、吗啉基及其衍生物基团。