[发明专利]一种液液固萃取拆分氧氟沙星手性药物的方法

说明书

技术领域

本发明属于手性药物拆分领域，具体涉及利用二苯甲酰酒石酸衍生物作为固相颗粒液液固萃取拆分氧氟沙星的方法。

背景技术

手性现象在生物体中很普遍,人体本身就是一个很大的手性环境,比如构成人体蛋白质的L-氨基酸、右旋DNA、左旋单糖以及许多载体酶、受体等内源性物质。目前,手性药物越来越受到重视，世界上具有光学活性的合成药物很多，大概占临床应用药物的40％，它具有使用剂量小、副作用少及高疗效等优点。目前外消旋体的拆分方法有酶促法、结晶法、色谱法和萃取拆分法等。

氧氟沙星(ofloxacin)[(±)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-DE]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸]是一种抗菌药物，对需氧革兰氏阴性杆菌有较好抗菌活性。其中，S-(-)-OFLX的抗菌活性是R-(+)-OFLX的8～128倍，是氧氟沙星外消旋体的2倍。其化学结构式为：

文献1：Feipeng Jiao,Weijie Yang,Dandan Huang,Jingang Yu,Xinyu Jiang,and Xiaoqing Chen,Enantioseparation of Ofloxacin Enantiomers by Mixed Extractants in Biphasic System.Separation Science and Technology,2012,47:1971–1976,利用混合萃取氧氟沙星在水相中使用β-环糊精，在有机相中使用O'O-二苯甲酰(2R,3R)-酒石酸(L-DBTA)和二(2-乙基己基)磷酸作为混合萃取剂来考察氧氟沙星外消旋体在两相系统中的拆分效果。实验结果表明在溶液酸碱度pH＝6.5，氧氟沙星初始浓度为0.002g/mL，β-环糊精浓度为0.011g/mL，L-DBTA浓度为0.055g/mL，水油两相体积分别为100mL和20mL时，可以最高获得2.48的分离因子和40.4％的对应体ee值。

文献2：Yan Fu,Tiantian Huang,Bin Chen,Jue Shen,Xiaoli Duan,Jinli Zhang,Wei Li,Enantioselective resolution of chiral drugs using BSA functionalized magnetic nanoparticles,Separation and Purification Technology,2013107,11–18，利用表面固定有牛血清蛋白BSA的Fe₃O₄磁性纳米颗粒作为手性拆分剂，实验结果表明对于氧氟沙星对映体，当每克Fe₃O₄磁性纳米颗粒负载有467毫克牛血清蛋白BSA，且pH＝9.0时，多级操作可以最高获得39％的对应体ee值。

因此，针对现有拆分氧氟沙星外消旋体工艺中存在的操作过程复杂、能耗高、设备成本高，效率低等问题，需要开发一种新型的分离工艺。

发明内容

本发明为克服上述拆分方法的不足，提供了一种能耗和成本较低，分离效果较好的氧氟沙星对映体拆分方法。

本发明提供了一种液液固萃取拆分手性药物的方法，该方法基于手性液液萃取过程，利用二苯甲酰酒石酸衍生物在水溶液和烷类萃取剂中的溶解度极低的特性，其在萃取过程中以固相粒子形式存在，从而实现液液固萃取拆分手性药物，而传统的手性液液萃取是将手性拆分剂完全溶解在萃取剂中，再和溶解手性物质的另一液相进行萃取。

本发明提供的一种液液固萃取拆分氧氟沙星的方法，具体步骤如下：

A.以氧氟沙星水溶液作为水相、烷烃溶液作为有机相、固相为手性拆分剂；先将水相和有机相按1:1体积混合配制成混合溶液，再按照每升有机相加入0.896g～3.583g固相的比例将固相加入到上述混合溶液中，较佳的比例是每升有机相加入1.0g～2.5g固相；密封后放置在数显水浴恒温振荡器中，在200～250r/min的转速下振荡30～40min，然后置于离心管中在离心机内以3000～5000r/min的转速离心10～20min。

所述氧氟沙星水溶液浓度为0.6～1.0g/L；所述的手性拆分剂为苯甲酰酒石酸及其衍生物，具体是苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二对甲基苯甲酰酒石酸、二对甲氧基苯甲酰酒石酸中的一种；有机相萃取剂是碳数为5～16的烷烃，较佳的有机相萃取剂是碳数为6～9的烷烃。