[发明专利]一种舒更葡糖钠及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种舒更葡糖钠及其中间体的制备方法。

背景技术

舒更葡糖钠(sugammadex)是Merck公司开发的用于罗库溴铵或维库溴铵等神经肌肉麻醉剂(NMBA，也称作肌肉松弛药)诱导产生的神经肌肉麻醉反转剂。

神经肌肉麻醉剂的反转试剂常给予外科手术或一段时间的强化治疗结束时的病人，来帮助其恢复肌肉功能。常用的神经肌肉麻醉剂的反转试剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE)，如依酚氯铵、新斯的明、溴吡斯的明，不适合去极化神经肌肉麻醉剂如琥珀酰胆碱的反转。AKZONOBELN.V.曾报道化学螯合剂(神经肌肉麻醉剂与反转试剂形成的配合物)用作反转试剂，对非去极化神经肌肉麻醉剂和反转去极化神经肌肉麻醉剂都有效。常规的针对深度麻醉的治疗方法是通过高剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂，此类反转剂会诱发一种“高胆碱能危机”，并会导致与增加蕈毒碱受体和尼古丁受体的刺激有关的广泛范围的不良反应，而不提高乙酰胆碱的水平的化学螯合剂就不会有此种副反应产生。所以，相比常规乙酰胆碱酯酶抑制剂型的反转剂而言，化学螯合剂产生更少的副作用，可以安全的用于反转“深度麻醉”。

舒更葡糖钠是一种经修饰的γ-环糊精，是一组寡糖，有着亲脂核心和亲水外端的圆柱体胶囊。它可以进入细胞外液和血浆中，通过舒更葡糖钠内环的亲脂性快速包裹游离的罗库溴铵、维库溴铵等神经肌肉麻醉剂，形成比较稳定的配合物；舒更葡糖钠外环的高度亲水性使此配合物以原形从尿液中排出，从而使细胞外液和血浆中罗库溴铵、维库溴铵等神经肌肉麻醉剂的浓度降低，由此形成的浓度梯度有助于残留的罗库溴铵、维库溴铵等神经肌肉麻醉剂从神经肌肉接头返回到细胞外液和血浆中，可以快速、有效、安全拮抗不同深度的神经肌肉阻滞作用。

关于舒更葡糖钠的合成技术主要是AkzoNobel公司的专利(WO-0140316)的技术，其合成路线如下：

该路线以γ-环糊精为原料，在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，先与三苯基膦、碘、N,N-二甲基甲酰胺发生Vilsmeier-Hack反应；再和硫醇发生取代反应，最后与NaH成盐，生成舒更葡糖钠。但是该路线反应中产生三苯基膦氧化物，后处理纯化非常困难，需要在氮气氛下，用N,N-二甲基甲酰胺反复洗涤，产率非常低，不适合工业化的大规模生产，需要对该工艺进行优化改良。

为了寻找到一条高纯度、高收率、环保、副产物容易除去、反应条件温和的合成舒更葡糖钠的方法，经过深入研究，发明了适用于工业化舒更葡糖钠及其中间体的生产方法。

发明内容

本发明旨在提供一种操作简单、条件温和、产品收率高、纯度高、无水污染、环保的适用于工业化的舒更葡糖钠及其中间体的生产方法。

本发明提供一种式(II)的舒更葡糖钠中间体的制备方法，所述方法包括式(I)化合物与氯化试剂进行氯代反应：

其中，氯化试剂选自二氯亚砜或草酰氯，优选草酰氯；

本发明优选方案，一种式(II)所示的化合物的制备方法，所述方法包括：

(A)惰性气体氛下，将氯化试剂在-10～20℃温度下滴加到N,N-二甲基甲酰胺中，优选在氮气氛下，将草酰氯在0～10℃下滴加到干燥的N,N-二甲基甲酰胺中；进一步优选0～5℃下滴加；

(B)将式(I)化合物与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液滴加至步骤(A)反应体系中，升温至反应温度为50～100℃下反应；优选50～80℃搅拌反应；更优选60～70℃搅拌反应，反应温度进一步优选65～70℃；

(C)将步骤(B)反应体系冷却，加入到冰水中，用碱调节体系溶液至碱性，析出固体，过滤得到式(II)化合物；优选pH值至8～10，进一步优选pH值8～9。

本发明优选方案，一种式(II)所示的化合物的制备方法，所述氯化试剂选自草酰氯。

本发明优选方案，一种式(II)所示的化合物的制备方法，步骤(B)反应温度优选为60～70℃；进一步优选，反应温度65～70℃。

本发明优选方案，一种式(II)所示的化合物的制备方法，步骤(C)中碱选自无机碱和有机碱，优选无机碱，进一步优选碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。

本发明优选方案，一种式(II)所示的化合物的制备方法，步骤(C)体系中体系溶液调至碱性的pH值为8～10，优选8～9。

本发明优选方案，氯化试剂与原料γ-环糊精反应的当量比例为1:10～1:40；优选1:16～1:34；进一步优选1:16～1:26。