[发明专利]可直接压制的丙酸衍生物颗粒

说明书

本申请为部分继续申请，其要求2013年3月8日提交的美国专利申请序列号13/789,797和2012年9月18日提交的美国临时申请序列号61/702,392的优先权权益，所述申请的全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及具有改善的流动特性和可压制性的可直接压制的丙酸衍生物颗粒。该可直接压制的丙酸衍生物颗粒简化了制造片剂的工艺。本发明也涉及制造该可直接压制的丙酸衍生物颗粒的方法；包含该可直接压制的丙酸衍生物颗粒的剂型；制造该剂型的方法；以及使用该剂型进行治疗的方法。

背景技术

本发明涉及可直接压制的丙酸衍生物颗粒，并且更具体地涉及包含可直接压制的丙酸衍生物颗粒的可直接压制的丙酸衍生物组合物。本发明尤其可用于制造包含可直接压制的丙酸衍生物化合物(诸如布洛芬、酮洛芬、右布洛芬等)的剂型。

某些医药成分当以咀嚼片剂、可吞咽的粉末/颗粒物、悬浮液和未包衣片剂施用时，除具有令人不悦的味道之外，还会在口和/或咽喉中产生灼热感或搔痒感。风味剂和甜味剂很难抑制这种咽喉灼热感。尽管为了寻找消除这种灼热的有效手段做了许多努力，但一直需要有效消除药物灼热感的方法，优选地使灼热能够降低至使得可咀嚼的组合物能够被提供的水平。

丙酸衍生物用于缓解由骨关节炎(由关节内层断裂引起的关节炎)和类风湿性关节炎(由关节内层肿胀引起的关节炎)引起的疼痛、敏感、肿胀和僵硬。它们也用于缓解轻度至中度的疼痛，包括月经痛(发生在月经期之前或期间的疼痛)。丙酸衍生物也用于退烧和缓解由头痛、肌肉痛、关节炎、月经期、感冒、牙痛和背痛引起的轻度疼痛。例如，布洛芬(称为NSAID的一类药物中的丙酸衍生物)通过阻止身体产生引起疼痛、发烧和炎症的物质而起作用。

丙酸衍生物在摄取之后，在口和咽喉中具有令人不悦的灼热感。为了抑制这种灼热感，本领域中已提议了多个方法。

针对美国家用产品的日本专利申请91997-2949试图通过仅提供一种布洛芬对映体来消除令人不悦的余味。该申请公开了将布洛芬从其外消旋混合物中分离以形成仅包含S(+)-布洛芬且基本上不含R(-)-布洛芬的口服药物组合物。虽然这种方法可以提供更适口形式的布洛芬，但分离和隔离对映体是困难的。

授予McNeil-PPC,Inc.的美国专利5,320,855公开了通过用聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠和月桂基硫酸钠粒化并用羟乙基纤维素或羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物将所得的颗粒物包衣来掩盖布洛芬味道的方法。虽然味道得到了改善，但这种方法不能完全消除与可咀嚼剂型中布洛芬相关联的“咽喉灼热”。

授予McNeil-PPC,Inc.的美国专利6,627,214和7,078,053公开了用于通过大体上提供相对于丙酸衍生物剂量约50至约150重量百分比的量的富马酸来抑制丙酸衍生物的外消旋混合物的灼热感的方法。虽然富马酸能够有效降低灼热感，但成比例较高水平的富马酸可提升酸味水平，这使得方便的剂型(诸如快速溶解片剂和咀嚼片剂)不太适口。另一种方法是用水状胶质和富马酸将布洛芬颗粒包衣以便最小化对咽喉黏膜的刺激，如授予Gergely等人的美国专利4,762,702中所公开的。由于水状胶质的亲水性，它们在摄取时允许水快速吸收到药物颗粒中，其缺点在于降低包衣的灼热掩盖效果。另外的方法是将酸化合物(诸如富马酸)与用掩味膜包衣的活性成分混合，所述掩味膜包含不溶于酸性环境但溶于pH5或更高pH下的聚合物，如授予EurandInternational，SpA的美国专利5,409,711中所公开的。

授予Shen的美国申请20080113021公开了能够咀嚼的或吞咽之前在口腔中崩解的剂型，其包含：含有丙酸衍生物(诸如布洛芬)和掩味有效量的水溶性酸的多种颗粒，所述水溶性酸在20℃下具有大于约10g/100mL水的溶解度；和包含酸的基质，所述酸在20℃下具有小于约5g/100mL水的溶解度。

授予FuiszTechnologiesLtd.的美国专利6,117,452公开了微球体，其包含甘油基单硬脂酸酯和聚乙二醇甘油基棕榈酰硬脂酸酯的组合。该参考文献公开了能够易于治疗(例如带有掩味和/或控释的包衣)的微球体。

授予McNeil-PPC,Inc.的美国专利5,405,617公开了用于在不使用有机和/或挥发性溶剂的情况下制备药物基质的方法，所述方法包括：将掩味量的脂族或脂肪酸酯熔融；将至少一种药物活性物质与已熔融的脂族或脂肪酸酯混合；以及硬化该掺和物。