[发明专利]甘草次酸衍生物的合成及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种甘草次酸衍生物的制备方法及其用途，具体而言，涉及一种以甘草次酸为载体的去甲斑蝥素的肝靶向抗癌药物。

背景技术

甘草(Glycyrrhiza root)属于豆科植物，分布于我国西部及俄罗斯等欧洲国家，且在许多国家广为药用。其主要药理学活性物质是甘草酸(glycyrrhizic acid,简称GL)及其苷元甘草次酸(glycyrrhetinic acid,简称GA)等(图1)。甘草酸类药物在人体内主要经胃酸水解或经肝中β-葡萄糖醛酸酶分解为甘草次酸，再在肝肠循环中经肠内菌作用部分生成3-表-甘草次酸及少量3-脱氢甘草次酸而发生药物活性。故甘草酸类药物的作用实质上是甘草次酸发挥的效用，GA具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、抗心律失常及免疫调节等多种作用，因此被广泛研究。

Negishi等人证实了大鼠肝细胞膜组分中含有大量GA特异结合位点，GA与该位点的结合呈可饱和性、高度特异性，且该位点具蛋白质性质。近年来甘草次酸衍生物作为一种很好的肝靶向材料成为研究的热点，Shiro等报道了参与甘草酸及甘草次酸肝主动转运的载体可能是有机阴离子转运多肽(OATP)，若将GA分子中的3-羟基或30-羧基进行衍生化可能对受体的亲和力有利，提高载体的肝靶向性能。金辉等合成了甘草次酸及11-脱氧甘草次酸(DGA)的30-位酰胺衍生物，通过Wistar离体大鼠肝细胞摄取GA实验、GA衍生物对肝细胞摄取GA的抑制实验，研究了离体大鼠肝细胞对GA的摄取规律，结果显示，合成的GA衍生物可竞争性的抑制离体大鼠肝细胞对GA的摄取，表明GA和DGA的30-酰胺衍生物与GA竞争细胞膜相同的受体，因此均可作为肝靶向载体；此外，衍生物对GA摄取的抑制常数结果表明30-羧基连有氨基酸酯和30-羧基连有氨基酸的化合物对GA摄取的抑制没有显著差异，说明在GA分子中，30-羧基附近有无阴离子基团对GA的转运影响较小，连接其它分子时应在30-羧基处成键。马淑燕等将18β-和18α-甘草次酸甲酯的3位-羟基与抗癌药物环磷酰胺的抗癌活性结构片段——磷酰氮芥二氯相联接，制成具有抗癌潜能的肝靶向前药18β-和18α-甘甲磷氮芥，期望达到主动肝靶向作用。

去甲斑蝥素(Norcantharidin,NCTD)是斑蝥素的衍生物(图2)，是我国自主研发的具有较强抗肿瘤活性和独特升高白细胞、保护肝细胞、调节免疫等作用的新型抗肿瘤药物，NCTD具有综合性抗肿瘤作用，它可以通过调控细胞周期，抑制DNA复制来抑制肿瘤细胞增殖；激活线粒体途径，调整促凋亡和抗凋亡基因及蛋白的比例诱导肿瘤细胞发生凋亡等多个方面共同作用达到抗肿瘤效果，其毒性明显比斑蝥素低，而抗肿瘤作用优于斑蝥素，临床上用于肝癌的治疗或辅助治疗，显示出较好的疗效。去甲斑蝥素(NCTD)主要以片剂和注射剂应用于临床，魏春明等研究了去甲斑蝥素小鼠体内药代动力学与组织分布研究结果显示，小鼠口服3H-去甲斑蝥素吸收迅速，肝脏分布少且消除快，肾脏则分布多，但消除也快。体内分布结果说明去甲斑蝥素用于治疗肝癌到达靶器官浓度低，因此不仅减低了药效且增加了其他脏器的毒性。为更好的发挥其疗效，降低毒副作用，延长作用时间。

药物的肝靶向性主要通过2种途径来实现，一种途径是将药物通过特殊的载体如脂质体或纳米载体，利用肝脏内皮网状系统的吞噬作用实现；另一种是通过共价键将小分子的药物键合在靶向分子上，利用干细胞表面的的受体而实现受体介导的内吞作用实现，如去唾液酸糖蛋白受体介导的前体药物。