[发明专利]一种丹参酮ⅡA微乳制剂、丹参酮ⅡA微乳凝胶制剂以及它们的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种丹参酮ⅡA微乳制剂、丹参酮ⅡA微乳凝胶制剂以及它们的制备方法。

背景技术

丹参属于唇形科植物，是我国传统的中药材，最早见于《神农本草经》，其被列为上品。丹参酮ⅡA是从丹参中提取的脂溶性成分，为樱红色针状结晶，熔点为209-210℃，微溶于水，易溶于二甲基亚砜、乙醇、丙酮、乙醚和苯等有机溶剂。丹参酮IIA在高温和光照条件下不稳定，容易发生降解反应，但溶液的pH基本对丹参酮IIA的稳定性无影响。丹参酮ⅡA的水溶性较差，在水中的溶解度约7.0μg/mL，透膜性差，自身易受P-糖蛋白作用及肝脏首过效应的影响。石远等的研究结果表明注射用丹参酮ⅡA在体内代谢和排泄较快，平均体内滞留时间(MRT)为29.14min，平均分布半衰期(t_1/2α)为11.64min。由此可见，丹参酮ⅡA的胃肠道吸收差、体内消除快、生物利用度低。但丹参酮ⅡA可参与体内多种生化反应而具有广泛的药理活性，如能够较好的保护心脑血管、抗肿瘤、抗炎、抑菌等作用，具有较高的应用价值。

中药微乳凝胶(microemulsion-based gels,MBGs)是将药材提取物与适宜的油相、乳化剂、助乳化剂、水所制得的微乳液加入至凝胶基质中形成的透明、均质、稳定的凝胶网状结构，网状结构中含有微乳液滴。众多研究表明，微乳具有增加药物的溶解度、促进吸收、提高药物稳定性、延长药物作用时间、维持恒定的血药浓度等特点，因此日益受到研究者的重视，但微乳流动性强，作为外用制剂载体生物黏附性差，滞留时间短，因而限制了其实际应用。微乳凝胶作为新型给药系统兼具微乳和凝胶的双重优点，继承了微乳提高难溶性药物的溶解度，提高药物的生物利用度、提高药物稳定性、延长药物作用时间、维持恒定的血药浓度的优点，同时可克服微乳因长期贮存，水分易蒸发而导致的表面活性剂浓度升高、皮肤刺激性强的缺点；又继承了凝胶能较长时间地与作用部位黏附，有较好的生物相容性，可以产生持久、恒定并容易控制的血药浓度，避免峰谷现象的出现，减少用药次数，提高药物的安全性、有效性和稳定性，不污染衣物的优点。

丹参酮ⅡA具有许多的药理活性，在临床上应用的较为广泛，现将其药理作用及临床应用进行了简单的总结。

目前丹参酮ⅡA在临床的应用主要有以下方面：①用于治疗心血管方面的疾病如慢性心衰、老年肺心病、不稳定型心绞痛等；②慢性肝炎肝纤维化；③抗恶性肿瘤；④急性脑出血。

目前有关丹参酮ⅡA的剂型研究主要有注射和口服两种剂型，包括注射剂、口服的固体分散体、注射用亚微乳和微乳、口服微囊、口服脉冲微丸、注射用脂微球、口服固体脂质纳米粒和口服纳米囊。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是如何克服现有制剂中丹参酮ⅡA的胃肠道吸收差、体内消除快、生物利用度低的缺陷，将丹参酮ⅡA制备成生物利用度高的剂型；以及如何克服丹参酮ⅡA的溶解度低，通过现有技术难以制成生物利用度高的微乳制剂和微乳凝胶制剂的缺陷。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种丹参酮ⅡA微乳制剂及其制备方法。

本发明所提供的丹参酮ⅡA微乳制剂，由下述组分组成：丹参酮ⅡA、乳化剂、助乳化剂、油相和水。

所述乳化剂为质量比为6-8:3(如7:3)的Solutrol HS-15与吐温80的混合物。

所述助乳化剂为无水乙醇。

所述油相为由薰衣草精油、迷迭香精油、葡萄柚精油和茶树精油以质量比为2:2:1:1组成的复方植物精油。

所述乳化剂与助乳化剂的质量比为8/2-6/4，如8/2、7/3或6/4，具体可为6/4。

所述乳化剂与助乳化剂的混合物与所述油相的质量比为9/1－4/1，如9/1、8/1、7/1、6/1、5/1或4/1，具体可为6/1。

在所述丹参酮ⅡA微乳制剂中，水的质量百分含量为≥40％，如46％。

所述丹参酮ⅡA微乳制剂中，丹参酮ⅡA的质量浓度为0.55mg/mL-1.02mg/mL。

所述丹参酮ⅡA微乳制剂是按照下述1)、2)或3)进行制备的：

1)先将所述乳化剂、助乳化剂、油相和水进行混合得到空白微乳，再将丹参酮ⅡA加入到所述空白微乳中，搅拌均匀后，得到丹参酮ⅡA微乳制剂；

2)搅拌下先用所述助乳化剂将丹参酮ⅡA溶解，再加入所述乳化剂、油相和水，得到丹参酮ⅡA微乳制剂；

3)搅拌下先用所述油相、乳化剂和助乳化剂将丹参酮ⅡA溶解，再加入水，得到丹参酮ⅡA微乳制剂。