[发明专利]一种钌配合物及其制备方法、用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种钌配合物，属于抗肿瘤药物技术领域。

背景技术

目前，癌症的治疗主要有三种手段：手术、放疗和化疗，在化疗(药物治疗)领域中，顺铂(顺势二氯二氨合铂)的抗肿瘤活性的发现具有重要的意义，如今，顺铂已成为临床上治疗睾丸癌、卵巢癌、头颈肿瘤、膀胱癌等最广泛使用的药物之一。但是顺铂的毒副作用也是十分明显的，如肾毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神经毒性、催吐性、长期使用产生的耐药性等，并且铂类药物对不少肿瘤并不起作用，这些都使顺铂的应用受到限制。

近年来，基于非铂类金属抗肿瘤药物的研究十分活跃，并得到了很大的发展。其中，钌配合物是具有抗肿瘤活性的金属配合物中的佼佼者，大多数报告认为钌配合物对正常细胞的毒性小，是最有前途的抗肿瘤药物之一。为得到抗肿瘤效果良好的钌配合物，需综合考虑药物的吸收、抗癌活性、诱导肿瘤细胞凋亡的能力、与DNA键合的能力等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有技术中的顺铂毒副作用大的问题，进而提供一种毒副作用小、药物吸收好、抗癌活性强、诱导肿瘤细胞凋亡能力强、与DNA键合能力强的钌配合物。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种钌配合物，结构式如Ⅰ所示：

其中，R选自-H、-OCH₃、-CH₃、-CF₃、-C(CH₃)₃中的一种。

本发明所述的钌配合物的制备方法，包括如下步骤：取如式Ⅱ所示的NHC配体与催化剂在溶剂中避光搅拌，再向其中加入二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(Ⅱ)，在18-28℃下继续避光搅拌，反应至得到所述钌配合物，即可；

其中，R选自-H、-OCH₃、-CH₃、-CF₃、-C(CH₃)₃中的一种。

所述溶剂为二氯甲烷。所述催化剂为Ag₂O。

所述NHC配体、Ag₂O与二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(Ⅱ)的反应摩尔比为2:1:1。

还包括将得到的所述钌配合物除掉副产物、精制提纯的步骤，具体为：将反应结束后的混合液过滤，再向滤液中加入正己烷或者乙醚，并在2-6℃下静置，即可得到橙色棒状晶体。

所述钌配合物以咪唑为原料经三步反应合成，合成路线如下所示：

本发明的药物组合物，其包括有效治疗量的结构式如Ⅰ钌配合物，以及药学上接受的辅料。

本发明还提供了所述钌配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。特别是所述钌配合物在制备抗卵巢癌、抗前列腺癌、抗乳腺癌、抗食管癌药物中的应用。

本发明与现有技术相比具有如下优点：

(1)本发明所述的钌配合物，具有钌配合物普遍具有的毒副作用小的优点，更为重要的是，经实验表明，本发明所述的钌配合物的脂溶性优异，在人体内的吸收效果好、生物利用率高，且具有较强的抗癌活性，同时，与DNA键合能力强，可抑制癌基因表达，诱导肿瘤细胞凋亡，在肿瘤的治疗中表现出良好的功效。

(2)本发明所述的钌配合物在含两个N的五元环上连接含钌基团，并在两个N原子上分别连接两个苯环结构，虽然理论上为提高钌配合物的脂溶性，可在该五元环的另外两个C原子上再连接其它可提高配合物脂溶性的取代基(例如苯环结构)，但是本发明通过将N原子上分别连接的苯环上的取代基设计为-H、-OCH₃、-CH₃、-CF₃、-C(CH₃)₃中的一种，使得到钌配合物具有良好的脂溶性，更易于人体的吸收，同时也使钌配合物的结构更为简化，更有利于工业合成及制备。

附图说明

为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中

图1为测试例3中显微镜下的细胞形态图；其中，图1A为空白组的细胞形态图；图1B为化合物5浓度为2μM时的细胞形态图；图1C为化合物5浓度为4μM时的细胞形态图；图1D为化合物5浓度为6μM时的细胞形态图；

图2为测试例3中的细胞周期分析图；