[发明专利]用于抗肿瘤药物递送的酸敏感高分子载体及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及高分子化学和纳米医药技术领域，具体地说是一种用于抗肿瘤药物递送的酸敏感高分子载体及制备方法和载药应用。

背景技术

目前化疗依然是治疗肿瘤的主要手段之一，而传统的小分子肿瘤药物由于水溶性差、缺乏肿瘤组织靶向性和多重耐药性等原因，导致临床疗效低。将水溶性差的药物与水溶性高分子载体相连，制成高分子前药，可明显提高药物的水溶性，延长了药物血浆半衰期，同时通过高分子EPR效应在肿瘤组织累积，减小药物毒性，提高药物疗效。高分子载体自1975年开始研究以来，只有少数的高分子载体进入了临床试验，其中包括聚乙二醇，聚谷氨酸，环糊精。然而这些高分子均存在一定的问题，例如无法在水相中自组装形成纳米粒子，载药量不高，缺乏肿瘤组织敏感性。

聚谷氨酸是一种水溶性，不含毒性，使用微生物发酵法制得的生物高分子，具有良好的生物亲和性和生物降解性，作为药物载体可提供药物缓释性、靶向性,提高药物水溶性,降低药物不良反应,从而提高药物疗效。Chun Li等将水溶性差、药用开发受到很大限制的抗肿瘤药物紫杉醇连接在聚谷氨酸上，合成了聚谷氨酸前药PGA-PTX，该高分子前药显示了较高的水溶性、广谱的抗癌性和良好的药代动力学性质,在体内消除缓慢,作用时间延长,生物利用度提高。HPLC分析揭示,在细胞外聚谷氨酸紫杉醇前药不断地释放紫杉醇,随后输送到细胞内,维持紫杉醇在细胞内的浓度,延长紫杉醇在血浆中滞留时间,加强紫杉醇在肿瘤组织中的分布。但由于载药位点(-COOH)有限造成载药量不高，无法自组装形成纳米粒子，且缺乏肿瘤细胞内定点稳定释放药物的功能，限制了其应用。

经对现有文献探索发现，药物通过一个一定长度的氨基酸衍生物和高分子连接能够使得到的高分子前药在水溶液中自组装形成纳米粒子，进一步增强高分子前药的水溶性和载药量。同时研究还发现，与正常组织相比，肿瘤组织具有酸性的微环境。具有酸敏感的高分子载体与药物形成的纳米粒子，在人体内可以实现酸性肿瘤组织的定点释放，对酸性环境具有被动靶向，降低药物的毒副作用，具有较高的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种酸敏感高分子载体及制备方法，该方法是在聚γ-谷氨酸(PGA)的基础上，每个PGA单元增加一个羧甲半胱氨酸分子，形成了每个单元含两个载药位点的酸敏感高分子载体。

本发明的另一目的是提供一种酸敏感高分子载体在抗肿瘤药物递送中的应用，即针对抗肿瘤药物的临床应用限制，利用上述酸敏感高分子载体，设计、合成、组装了酸敏感高分子抗肿瘤前药，以提高药物的疗效和生物利用度，在酸性环境下加速释放药物，降低其毒副作用，以期克服目前抗肿瘤药物在临床应用中受制约的屏障。

实现本发明目的的具体技术方案是：

一种用于抗肿瘤药物递送的酸敏感高分子载体，该高分子载体具有如下所示结构：

其中：n为聚合度，高分子载体的分子量在30000～60000Da，高分子载体与药物连接形成的纳米粒子粒径能够控制在10～30nm之间，粒径分布PDI为0.2～0.5。

一种上述高分子载体的制备方法，该方法包括以下具体步骤：

1)制备羧甲半胱氨酸二甲酯盐酸盐SMCM

先将羧甲半胱氨酸SMC溶解于无水甲醇(化学纯)中，1g羧甲半胱氨酸对应无水甲醇10～15ml，氮气保护下降温至-5～0℃，向溶液中缓慢滴加二氯亚砜，二氯亚砜与羧甲半胱氨酸的摩尔比为2.5:1，保持温度0℃下1小时，滴加完毕后升至室温反应5小时，浓缩，用少量乙酯洗涤，过滤，真空干燥得透明状粘液羧甲半胱氨酸二甲酯盐酸盐SMCM；

2)制备聚谷氨羧甲半胱氨酸二甲酯PGSMCM

将聚谷氨酸钠(分子量20000～40000，PDI小于1)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、羧甲半胱氨酸二甲酯盐酸盐溶解于无水的N，N-二甲基甲酰胺(分析纯)中，1g聚谷氨酸钠对应50ml的N,N-二甲基甲酰胺，聚谷氨酸钠与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、羧甲半胱氨酸二甲酯盐酸盐的摩尔比为1:3:1.2:2.2，通氮气保护，20～30℃保温48小时；将反应完后的溶液缓慢倒入低温搅拌的蒸馏水中，析出白色沉淀，过滤，蒸馏水洗涤3次，1g聚谷氨酸钠对应100ml×3蒸馏水，冷冻干燥得白色固体聚谷氨羧甲半胱氨酸二甲酯PGSMCM；

3)制备聚谷氨羧甲半胱氨酸PGSMC