[发明专利]一种卡培他滨杂质乙酰缩合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及乳腺癌、直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗药物卡培他滨的乙酰缩合物杂质2',3'-O-羰基-5'-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶的合成方法。

背景技术：

卡培他滨是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5- 氟尿嘧啶的前体药物，对肿瘤细胞具有选择性作用，可以作为口服细胞毒性制剂。

卡培他滨其本身并无细胞毒性，但可以在体内酶的作用下经三步转化为具有细胞毒性的5- 氟尿嘧啶。与卡培他滨代谢相关的酶在肿瘤组织中的浓度较正常组织高，从而使其具有对肿瘤细胞的选择性细胞毒性。适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。

由于因卡培他滨的生物活性强，其乙酰缩合物也具有一定的生物活性，控制其的含量，对提高产品质量有重大意义。卡培他滨乙酰内酯其结构式为：2',3'-O-羰基-5'-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核甘。

关于卡培他滨制备的专利文献比较多，都详细地描述了卡培他滨的制备工艺，但没有记载关于杂质的合成、分析、检测，以实现对药品质量的控制。

发明内容

本发明的目的在于提供一种卡培他滨杂质乙酰缩合物“2',3'-O-羰基-5'-脱氧-5*氟--N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶”的合成方法，通过该方法获得作为乳腺癌、直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗药物卡培他滨杂质分析的高纯度的异构体杂质化合物。

本发明的合成方法包括以下步骤：

Ⅰ、向5-氟胞嘧啶

加入甲苯、六甲基二硅胺和甲磺酸，50～110℃条件下反应5～8h，反应完成后浓缩反应液。再加入三乙酰核糖和二氯甲烷，降温至-10～0℃，滴加四氯化锡二氯甲烷溶液。滴加完毕反应5～12h。反应完成后用碳酸氢钠水溶液或三乙胺调节pH值4～5，经二氯甲烷或三氯甲烷萃取，浓缩后得缩合物；

其中，六甲基二硅胺、甲磺酸和三乙酰核糖的加入量分别为5-氟胞嘧啶质量的2～9和1～10，2～12

2、向步骤1得到的缩合物中加入氯甲酸正戊脂

二氯甲烷和吡啶，-20～25℃反应1～4h，用盐酸调节pH值4～6，分层，有机层再浓缩得油状物；

其中，氯甲酸异戊脂加入量为与步骤1中所用的5-氟胞嘧啶质量比为1～3，二氯甲烷和吡啶的加入量分别为5-氟胞嘧啶质量体积比为7～4和1～3；

3、向步骤2得到的缩合物中加入醋酸酐，加热回流2-20h，在减压蒸出醋酸酐，加入水和三氯甲烷萃取，浓缩三氯甲烷层得油状物。

醋酸酐的加入量分别为5-氟胞嘧啶质量体积比的1～9。

4、将步骤3所得油状物过硅胶柱用乙酸乙酯和石油醚按比例1:1～9:1洗脱将其分离，收集终产物，浓缩，得类白色化合物。

对步骤4所得类白色化合物采用核磁共振对结构进行分析后确认为高纯度卡培他滨乙酰缩合物2',3'-O-羰基-5'-脱氧-5*氟--N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶。采用高效液相色谱仪进行纯度测定后，其纯度大于99.0%。

本发明的积极效果是得到了纯度较高的卡培他滨乙酰缩合物。将其作为已知杂质用于卡培他滨的质量分析中，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。本发明条件温和，合成步骤简单，产品质量稳定，实验操作简单，制备样品纯度较高。

具体实施方式：

实施例1

称取5-氟胞嘧啶25.0g置500ml三颈瓶中，向其中加入甲苯55ml，六甲基二硅胺2ml， 110℃加热回流6.5h，反应完成后浓缩反应液。再加入三乙酰核糖26.0g和二氯甲烷200ml降温至-10～0℃，滴加四氯化锡20ml和二氯甲烷50ml的混合溶液，反应8h，用碳酸氢钠水溶液调节pH至4～5，再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，旋蒸浓缩后得缩合物。

向缩合物中加入氯甲酸正戊脂30mlg、二氯甲烷100ml、吡啶20ml，-15℃反应2h，用盐酸调节pH4-6，分层，有机层浓缩得油状物。

向油状物中加入加入醋酸酐100ml，加热回流15h，在减压蒸出醋酸酐，加入水450ml和三氯甲烷400ml萃取，200ml水洗三次。浓缩三氯甲烷层得油状物，经二氯甲烷萃取，浓缩后得油状物。