[发明专利]一种氟比洛芬酯的制备方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体而言涉及氟比洛芬酯的制备方法。

背景技术

氟比洛芬酯(Flurbiprofen Axetil)化学名为：(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，分子式：C₁₉H₁₉FO₄，分子量：330.4。

氟比洛芬酯是一种新型的非甾体类抗炎镇痛药，是氟比洛芬的前体药物，是SFDA批准的首家非甾体类靶向镇痛药物。氟比洛芬酯具有一定的亲脂性，其靶向作用和脂溶性的特征使其易于跨越细胞，进入人体后可以靶向聚集在手术切口及炎症部位，在羧酸酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素合成，同时减少感觉神经纤维对伤害性刺激的敏感性升高痛阈值从而发挥超前镇痛作用。研究发现，环氧化酶抑制剂的超前使用可以消除起效前的潜伏期，使之成为超前镇痛的理想药物，氟比洛芬酯还可减少组织中免疫反应介质缓激肽的升高水平。近年来已广泛应用于临床炎症性疼痛、癌痛及术后疼痛的治疗。

氟比洛芬酯是由日本科研制药株式会社和绿十字株式会社联合开发的，1992年在日上市，2004年在中国上市。与氟比洛芬相比该药不仅可避免因口服引起的的胃肠道功能紊乱等不良反应，还具有缩短起效时间、增强药效、使药效持续时间更长等优点。良好的市场前景引起了很多企业对该品种的关注，加大对该产品研发的力度。

目前氟比洛芬酯主要是通过氟比洛芬与1-溴乙基乙酸酯或者1-氯乙基乙酸酯通过一步酯化反应来合成制备的。例如，中国发明专利CN201310079429.X报道了一种由氟比洛芬与1-溴乙酸乙基酯合成氟比洛芬酯的方法。中国发明专利CN201210574448.5报道了一种制备氟比洛芬，后氟比洛芬与1-氯乙基乙酸酯缩合生成目标化合物氟比洛芬酯的方法。

由于原料氟比洛芬是一种原料药，所以合成成本较高。而不以氟比洛芬为原料，直接由制备氟比洛芬的中间体经缩合、还原、重氮化卤代、Suzuki偶联反应来制备氟比洛芬酯的方法目前未见国内外相关文献资料及专利报道。

在纯化方面由于氟比洛芬酯的性状为液体，无法通过重结晶的方法进行纯化。目前报道的纯化的方法主要是通过硅胶柱层析、减压蒸馏和分子蒸馏法，但实际操作中减压蒸馏的温度过高，传热效率低，样品长时间暴露在高温下会导致氟比洛芬酯分解。分子蒸馏设备价格昂贵，分子蒸馏装置必须保证体系压力达到的高真空度，对材料密封要求较高，且蒸发面和冷凝面之间的距离要适中，设备加工难度大，造价高，一般企业很难搭建。柱层析仍然是一个很好的纯化方法，且硅胶经过大极性溶剂纯化处理可以实现循环利用，也不失为一种纯化液体油状物的好方法。

发明内容

本发明是对现有的合成氟比洛芬酯方法的一种补充，解决了合成氟比洛芬酯主要依赖氟 比洛芬为原料的的弊端，合成路线短，且最后一步合成氟比洛芬酯的反应以水为溶剂，相对环保绿色，且操作简单，直接以钯碳作为催化剂，无需加入其它配体，优化并丰富了Suzuki反应的反应条件。制备得到的终产品氟比洛芬酯纯度≥99.3％。

本发明提供了一种新的氟比洛芬酯的合成方法，合成路径如下：

(1)2-(4-硝基-3-氟苯基)丙酸与1-氯乙基乙酸酯缩合生成2-(4-硝基-3-氟苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯(中间体I)。

本反应的溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或者一种以上的混合溶剂，更优选乙腈。反应温度为20℃～70℃，优选35～40℃。2-(4-硝基-3-氟苯基)丙酸∶无水碳酸钾∶1-氯乙基乙酸酯的物料比例为1∶2∶2。

(2)中间体I在催化剂作用下还原生成2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯(中间体II)。

本反应的催化剂优选湿钯碳、干钯碳、雷尼镍，更优选湿钯碳，催化剂的投料量优选8～20％，更优选9％。本反应的溶剂体系优选乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或者一种以上混合溶剂，更优选乙醇。本反应温度优选30～70℃，更优选50～60℃；还原反应所用氢气压强为0.3～0.4MPa。

(3)中间体II在催化剂及亚硝酸钠的作用下，用碘化钾进行碘代生成2-(4-碘-3-氟苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯(中间体III)。