[发明专利]一种氟比洛芬酯的制备方法

权利要求书

1.一种氟比洛芬酯的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)将2-(4-硝基-3-氟苯基)丙酸与无水碳酸钾、1-氯乙基乙酸酯加入到溶剂中，控温反应5h，加入乙酸乙酯和水，收集有机相，减压浓缩得2-(4-硝基-3-氟苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯(中间体I)，

(2)将中间体I用溶剂稀释后，加入10％湿钯碳，通入氢气还原，控温搅拌16h后滤除钯碳，减压浓缩得2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯(中间体II)，

(3)向反应器中加入中间体II、水和酸，降温至0～5℃后滴加亚硝酸钠，控温0～10℃，将其滴加到碘化钾和水的混合溶液中，升温至60～70℃，反应2-3h，降温后用二氯甲烷、10％硫代硫酸钠提取，得2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯(中间体III)，

(4)将中间体III、苯硼酸、碳酸钾、水依次加入反应器中，加入催化剂，控温反应7-8h，过滤后用乙酸乙酯萃取，得氟比洛芬酯粗品，

(5)将氟比洛芬酯粗品用正己烷溶解稀释均匀，倒入硅胶柱中进行柱层析，收集流分，在40～50℃下抽真空除溶残12h，得氟比洛芬酯。

2.根据权利要求1的氟比洛芬酯的合成方法，其特征在于：步骤(1)中采用2-(4-硝基-3-氟苯基)丙酸与无水碳酸钾、1-氯乙基乙酸酯的物料比例为1∶2∶2；步骤(1)中反应溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或者一种以上混合溶剂；步骤(1)中反应温度为20～70℃。

3.根据权利要求1的氟比洛芬酯的合成方法，其特征在于：步骤(2)中采用10％的湿钯碳的投料量为8～20％；步骤(2)中反应溶剂选自：乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或者一种以上混合溶剂；步骤(2)中反应温度为30～70℃；步骤(2)中压强为0.3～0.4MPa。

4.根据权利要求1的氟比洛芬酯的合成方法，其特征在于：步骤(3)中加入的酸选自：苯甲酸、二氯乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、冰醋酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸中的一种；步骤(3)中2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯∶亚硝酸钠∶碘化钾比例为1∶1.1∶2。

5.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于：步骤(4)中所用的催化剂选自：10％湿钯碳、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯中的一种；步骤(4)中溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇一种或一种以上的混合溶剂；步骤(4)中反应温度为30～50℃；步骤(4)中硼酸衍生物为苯硼酸、四苯硼酸钠、硼酸片呐醇酯。

6.根据权利要求1的氟比洛芬酯精制方法，其特征在于：硅胶重量为氟比洛芬酯粗品的3-5倍；流动相为正己烷和异丙醚。