[发明专利]一种低成本的普拉格雷的环保制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种低成本的普拉格雷的环保制备方法，属于医药生物化工领域。

背景技术

普拉格雷(Ⅰ，Prasugrel)，化学名称为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐，CAS号为：[150322-43-3],是由日本第一三共公司和美国礼来公司共同开发的口服抗血栓药物，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成，2009年7月经美国FDA批准上市，用于治疗动脉粥状硬化和急性冠状动脉综合征。普拉格雷是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后，才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。和氯吡格雷相比，普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率，其疗效优于氯吡格雷，具有更广阔的市场前景。

现有报道的普拉格雷的合成方法主要为以下三条路线：

EP0542411和《合成化学》2012年第20卷1期125-127页陈国华等以2-氟溴苄为起始原料，经过格氏化反应后和环丙基氰加成生成环丙基-2-氟苄基酮，经溴代制备1-环丙基-2-邻氟苯基-2-溴乙酮，再与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐缩合制备5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，再经乙酰化、盐酸成盐制备普拉格雷，见反应路线1。

WO2009006859和CN101402643使用1-环丙基-2-邻氟苯基-2-羟基乙酮为起始原料，经磺酰化制备2-环丙羰基-2-邻氟苯基-2-羰基甲基磺酸酯，再与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐缩合制备5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，再经乙酰化、盐酸成盐制备普拉格雷。见反应路线2。

US20120202066(见化学反应路线3)使用1-环丙基-2-邻氟苯基-2-溴乙酮为起始原料，与4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐缩合制备2-N-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-邻氟苯基-1-环丙基乙酮，然后和丁基锂金属锂化制备2-(N-2-锂代)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-邻氟苯基-1-环丙基乙烯醇锂，再依次和硼酸酯、双氧水反应制备5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，最后经乙酰化、盐酸成盐制备普拉格雷。

以上路线1和路线3均需使用1-环丙基-2-邻氟苯基-2-溴乙酮为起始原料或中间体，该化合物稳定性差，反应选择性低，尽管路线2的原料1-环丙基-2-邻氟苯基-2-羟基乙酮稳定性较好，但是原料价格高，不易获得。另外以上路线均使用2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐或4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶，原料价格高，不利于降低普拉格雷的成本。所用格氏反应和丁基锂金属锂化反应操作要求高，安全隐患大，不利于工业化生产；此外，现有路线均有路线长、成本高、废水量大、环保性差的弊端，难以适应绿色工业生产要求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明目的在于研发一种简便环保、低成本的普拉格雷生产方法，适应高标准的环保生产和安全生产的需求。为此，本发明提供一种低成本的普拉格雷的安全环保制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种普拉格雷的环保制备方法，包括如下步骤：

(1)以2-邻氟苯基氨基乙腈为起始原料，于溶剂中，在哌啶催化下和丙烯酸叔丁酯进行N,N-二取代反应得到2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙腈(Ⅱ)溶液；

反应物无需分离，直接加入环丙基溴化镁溶液，加成反应得到1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)；

(3)所得1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)在醇碱作用下进行分子内缩合反应得到N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(Ⅳ)；