[发明专利]一种低成本的普拉格雷的环保制备方法

权利要求书

1.一种普拉格雷的环保制备方法，包括如下步骤：

(1)以2-邻氟苯基氨基乙腈为起始原料，于溶剂中，在哌啶催化下和丙烯酸叔丁酯进行N,N-二取代反应得到2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙腈(Ⅱ)溶液；

反应物无需分离，直接加入环丙基溴化镁溶液，加成反应得到1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)；

(2)所得1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)在醇碱作用下进行分子内缩合反应得到N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(Ⅳ)；

(3)使N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(Ⅳ)与2-卤代乙酸酯经SN2取代反应得到N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-(2-烷氧羰基)乙基哌啶-4-酮(Ⅴ)；

(4)N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-(2-烷氧羰基)乙基哌啶-4-酮(Ⅴ)和硫化锌-乙酸进行硫代反应，再与乙酸酐-三乙胺乙酰化反应制得2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)；所得产物(Ⅵ)于丙酮中和氯化氢气体成盐得到普拉格雷(Ⅰ)。

2.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(1)取代反应中所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。

3.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(1)中所述2-邻氟苯基氨基乙腈与丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1：(2.0-2.5)；所述溶剂和1-环丙基-2-邻氟苯基氨基乙酮(Ⅱ)的质量比为(3-15):1；优选质量比为(4-8)：1；所述哌啶催化剂用量占2-邻氟苯基氨基乙腈质量的0.2-5％wt。

4.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(1)中所述N,N-二取代反应温度为-10～50℃，反应时间为2-12小时；优选10～20℃，反应时间为3-6小时。

5.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(1)中所述1-环丙基-2-邻氟苯基氨基乙酮(Ⅱ)和环丙基溴化镁反应温度为-30～40℃，反应时间为1-6小时；优选-10～20℃，反应时间为2-4小时。

6.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(2)所述醇碱为叔丁醇钾；所述叔丁醇钾和1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)的摩尔比为(1.0-2.0):1；所述分子内缩合反应温度为-20～30℃，反应时间为1-12小时。

7.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(3)所述2-卤代乙酸酯为2-氯乙酸甲酯、2-氯乙酸乙酯、2-溴乙酸甲酯或2-溴乙酸乙酯；所述2-卤代乙酸酯和N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(Ⅳ)的摩尔比为(1.0-2.0):1。

8.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(4)中，N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-(2-烷氧羰基)乙基哌啶-4-酮(Ⅴ)、乙酸、硫化锌、乙酸酐、三乙胺的摩尔比为1：(4.0-8.0):(1.0-3.0)：(1.0-3.0):(1.5-2.5)。

9.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述硫代反应温度为40～90℃，反应时间为2-10小时；所述乙酰化反应温度为0～50℃，反应时间为2-10小时；优选10～40℃，反应时间为2-6小时。

10.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(4)成盐制普拉格雷(Ⅰ)反应中，2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)和氯化氢的摩尔比为1：(1.0-2.0)。