[发明专利]趋化因子受体拮抗体及其联合疗法

说明书

技术领域

本发明属于药物领域。具体而言，本发明涉及作为趋化因子受体拮抗剂的肽在栓塞疗法期间用于治疗对象的癌症或者降低或停止肿瘤生长中的应用。

背景技术

细胞因子是由调节免疫应答的各种细胞包括单核细胞或淋巴细胞分泌的可溶性蛋白质。趋化因子是趋化蛋白质的超家族。趋化因子调节各种生物应答并且它们促进多个白细胞和淋巴细胞谱系募集到身体器官组织。趋化因子可以根据蛋白质中前两个半胱氨酸残基的相对位置分类为两个家族。在一个家族中，所述前两个半胱氨酸被一个氨基酸残基隔开，例如，CXC趋化因子，而在另一个家族中，所述前两个半胱氨酸是相邻的，例如CC趋化因子。

趋化因子的分子靶标是细胞表面受体。一种这样的受体是CXC趋化因子受体4(CXCR4)，其是七次跨膜蛋白质，与G1偶联，并且以前称为LESTR(Loetscher，M.，Geiser，T.，O'Reilly，T.，Zwahlen，R.，Baggionlini，M.，和Moser，B.，(1994)J.Biol.Chem，269，232-237)、HUMSTR(Federsppiel，B.，Duncan，A.M.V.，Delaney，A.，Schappert，K.，Clark-Lewis，I.，和Jirik，F.R.(1993)Genomics 16，707-712)和融合素(Feng，Y.，Broeder，C.C，Kennedy，P.E.，和Berger，E.A.(1996)HIV-1进入辅因子：七次跨膜G蛋白偶联受体的功能性cDNA克隆(HIV-1entry cofactor：Functional cDNA cloning of a seven-transmembrane G protein-coupled receptor)，Science 272，872-877)。CXCR4在造血来源的细胞上广泛表达，并且对于人类免疫缺陷性病毒1(HIV-1)而言，是CD4⁺的主要辅助受体(Feng，Y.，Broeder，C.C，Kennedy，P.E.，和Berger，E.A.(1996)HIV-1进入辅因子：七次跨膜G蛋白偶联受体的功能性cDNA克隆，Science 272，872-877).

目前，唯一已知的天然CXCR4配体是基质细胞衍生因子1(SDF-1)。基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)和基质细胞衍生因子-1β(SDF-1β)是密切相关的成员(在本文中共同称作SDF-1)。SDF-1α和SDF-1β的天然氨基酸序列是已知的，编码这些蛋白质的基因组序列亦然(1996年10月8日颁发的美国专利No.5,563,048，和1998年5月26日颁发的美国专利No.5,756,084)。