[发明专利]无定形的镁取代磷酸钙组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及无定形的镁取代磷酸钙组合物及其医学用途，并且更具体地，涉及用于以下用途的无定形的镁取代磷酸钙组合物：将无定形的镁取代磷酸钙的孔中所包含的货物物质(cargomaterial)(如货物分子或货物纳米颗粒)递送至免疫系统的细胞。在另一些方面中，本发明涉及用于治疗炎性肠病特别是克罗恩病、自身免疫病、变态反应及用于治疗性疫苗接种的新治疗性方法，以及用于诊断的无定形的镁取代磷酸钙组合物。

背景技术

磷酸钙是给予包含钙离子(Ca²⁺)以及正磷酸根(PO₄^3-)、偏磷酸根或焦磷酸根(P₂O₇^4-)和氢或氢氧根离子的矿物家族的名称。存在于骨骼和牙釉质中的磷酸钙的天然形式之一是生物羟磷灰石(hydroxyapatite，HA)，其近似式为Ca₅(PO₄)₃(OH)，通常写为Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂。在生物学领域中，合成的结晶羟磷灰石被用于组织工程，主要是作为用于修复骨骼和牙齿的填充材料。羟磷灰石的纳米颗粒也被建议作为药物用载体并且被用于成像技术。

羟磷灰石可以通过磷酸钙和磷酸氢盐在中性或碱性溶液中的沉淀反应来制备，并且具有结晶羟磷灰石作为其最终产物。然而，在沉淀期间，形成了结构上和化学上独特的前体相，其对X射线衍射是无定形的，被称为无定形磷酸钙(amorphouscalciumphosphate，ACP)。对该前体相的化学分析表明，这种非晶相是水合磷酸钙。与其他无定形材料一样，对于ACP已提出了多种式，如Ca₉(PO₄)₆。

羟磷灰石已被用作生物分子的载体，特别是用于DNA转染、药物递送以及整形外科和牙科的生物分子的载体。举例来说，Chowdhury等已经研究了通过使DNA与结晶羟磷灰石形式的磷酸钙一起沉淀来将DNA递送至培养中的哺乳动物(参见Gene，341：77-82，2004；J.ControlledRelease，116(2)：e68-e69，2006；AnalyticalBiochemistry，328：96-97，2004；US2007/0077306)。这些实验包括使用Mg²⁺作为试剂来抑制所沉淀的羟磷灰石和DNA的颗粒生长，从而避免与颗粒大小增加相关的转染效率损失。然而，当将Mg²⁺并入与DNA一起沉淀的磷灰石颗粒中时，颗粒仍然是结晶的。Dasgupta等报道了使用Zn和Mg掺杂的羟磷灰石纳米颗粒作为牛血清白蛋白的控释载体(Langmuir，26(7)：4958-4964，2010)。然而，与Chowdhury等报道的研究一样，所产生的掺杂羟磷灰石材料保留有与未改性羟磷灰石相同的明显程度的结晶度。

在合成期间，ACP快速转化(在水的存在下)为微晶羟磷灰石，并且据报道，亚稳定ACP在水溶液中的寿命为以下因素的函数：某些大分子和干扰离子的存在、pH、黏度、离子强度和温度。Boskey&Posner(1973、1974)研究了转化的动力学并发现，用Mg离子取代ACP中的Ca离子导致无定形状态的稳定性更大，减弱了其转化为结晶度更大的相(如羟磷灰石)的趋势。他们示出，在至少1∶25的比例(Mg∶Ca)下，产生了作为干粉随时间保持稳定的无定形的磷酸钙镁相。