[发明专利]包含MABA化合物和皮质类固醇的结合物

说明书

一种结合物，其包含(a)皮质类固醇和(b)双重毒蕈碱拮抗剂‑β2肾上腺素能激动剂化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明涉及两种以上的药学活性物质的结合物用于治疗呼吸道疾病。特别地，本发明涉及皮质类固醇与具有双重毒蕈碱拮抗剂和β2肾上腺素能激动剂双重活性(MABA)的化合物的结合物。

背景技术

WO 2013/068552和WO 2013/068554记载了反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基 羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯。其具有以下示出的结构：

式(I)的化合物为有效的具有双重作用的毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂(MABA)，旨在通过吸入给药用于治疗呼吸道疾病，特别是哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)，目前处于临床试验中。

发明内容

出人意料地，如果将本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物与一种或多种皮质类固醇一起使用，可以在呼吸道炎性或阻塞性疾病的治疗中观察到预料不到的有益治疗效果。

特别地，与单独使用皮质类固醇所获得的抑制作用相比，本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物与皮质类固醇的结合物对白细胞介素-8(IL-8)分泌(其与呼吸道的炎性或阻塞性疾病相关)有显著更强的抑制作用。

因此，本发明提供一种结合物，其包含(a)皮质类固醇和(b)双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物，该双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物为反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基 羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供一种包含本发明的结合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明还提供一种治疗哺乳动物的与毒蕈碱受体和β2肾上腺素能受体双重活性相关的疾病或病症(例如，肺病如哮喘或慢性阻塞性肺病、早产、青光眼、神经系统紊乱、心脏疾病、炎症、泌尿病症如尿失禁以及胃肠道紊乱如肠易激综合症或痉挛性结肠炎)的方法，包括向哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物和皮质类固醇。

还提供一种产品、试剂盒或包装件，其包括(a)皮质类固醇和(b)式(I)的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物作为组合制剂，同时、共同、分别或依序用于治疗患有或易患有以上定义的疾病的患者。

具体实施方式

术语“治疗有效量”指当给予需要治疗的患者时足以产生治疗作用的量。

本文所使用的术语“治疗”指治疗人类患者的疾病或医学病症，包括：

(a)预防疾病或医学病症的发生，即：对患者的预防性治疗；

(b)减轻疾病或医学病症，即：引起患者疾病或医学病症的衰退；

(c)抑制疾病或医学病症，即：延缓患者疾病或医学病症的发展；或者

(d)缓解患者疾病或医学病症的症状。

短语“与毒蕈碱受体和β2肾上腺素能受体活性相关的疾病或病症”包括现在已知的或者将来发现的与毒蕈碱受体和β2肾上腺素能受体活性都有关的所有疾病状态和/或病症。这类疾病状态包括但不限于，肺部疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿(emphysema))，以及神经系统紊乱和心脏疾病。还已知β2肾上腺素能受体活性与早产(参见国际专利申请公开号WO 98/09632)、青光眼和某些类型的炎症(参见国际专利申请公开号WO 99/30703和专利申请公开号EP 1078629)有关。