[发明专利]用于治疗1型糖尿病的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年5月2日提交的美国临时申请第61/818,671号的优先权。

发明领域

本发明涉及用于治疗对象中的胰岛素依赖型糖尿病的组合物和方法。

发明背景

1型糖尿病(T1D)的标志之一是最终破坏胰腺β细胞的炎症应答(被称为胰岛炎的过程)。在患有T1D的个体的血液和胰岛中已经检测到针对多种胰岛抗原的CD8T细胞，所述胰岛抗原包括前胰岛素原(PPI)、谷氨酸脱羧酶(GAD)、酪氨酸磷酸酶样胰岛素瘤抗原(IA2，也被称作ICA512)、锌转运蛋白ZnT8以及胰岛特异的葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基相关蛋白(IGRP)(1-3)。因此，试图利用抗原特异的疗法来延缓T1D，包括肠胃外施用和经鼻施用胰岛素(4-6)。然而，尽管在具有高水平的胰岛素自身抗体的患者子集中存在延缓的证据，但口服胰岛素的试验不能延缓T1D(6,7)。其它用明矾靶向GAD的临床试验在3期在降低C-肽(β细胞功能的标志物)的丢失方面未成功，可能由于使用了在T1D小鼠模型中未能显示效果的佐剂(8)。相比之下，近期的热休克肽(DiaPep277)的3期试验报道了C-肽保留、胰岛素使用和HgbA1c的成功结果(9)。重要的是，这些涉及注射自身分子的试验具有已被证明的安全性，迄今为止未报道严重的不良事件。

在T1D小鼠模型的临床前实验中成功的一种方法为利用编码包含C-肽、胰岛素A链和B链的整个胰岛素原分子的工程化的DNA疫苗(10-12)。在高血糖非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠中，对胰岛素原的耐受阻止并逆转了活性胰岛炎，高血糖非肥胖型糖尿病小鼠模型是被广泛研究的T1D小鼠模型(12)。

已经在T1D中鉴定了对胰岛相关抗原的适应性免疫应答。从T1D患者中获得的胰腺样本显示了胰岛中的淋巴细胞浸润(其主要由CD8+T细胞组成)，伴随着HLAI类分子上调(1,14)。这些发现显示了T1D中，细胞毒性T淋巴细胞的主要病理生理性作用。在T1D的发病机制中也可能涉及CD4+T细胞，其由T1D中的易感性与某些HLAII类单倍型的强相关性进一步支持(14)。最后，已经在绝大多数的T1D患者和具有发展为该疾病的遗传风险的那些个体中发现了胰岛抗原的自身抗体。在95％的糖尿病前期或新发病的T1D患者中存在针对GAD、IA2或胰岛素的抗体；在80％的患者中，这些抗体中的两种或更多种为阳性，并且在25％的患者中这三种抗体都为阳性。多种T1D相关的自身抗体较少存在于健康对照对象的血清中(3)。

胰岛素是原代β细胞特异的自身抗原，并且胰岛素自身抗体通常首先出现于患有T1D的幼儿中(3,15)。此外，从患有T1D的患者的胰腺引流淋巴结中分离到的一半的T细胞识别胰岛素A链的表位，而未观察到识别该表位的来自健康对象的T细胞(16)。最后，已经证实来自T1D患者的胰岛素反应性T细胞显示出活化的炎性Th1细胞表型，而来自健康对照的胰岛素反应性T细胞显示出保护性T调节表型(17)。

在例如国际专利申请号WO00/53019、WO2003/045316和WO2004/047734中，描述了通过施用编码一种或多种自身抗原的核酸治疗自身免疫病的方法。这些方法虽然已经成功，但是仍需进一步改善。

发明概述

本发明提供了用于治疗对象中胰岛素依赖型糖尿病的组合物和方法，其包括施用编码且能够表达人胰岛素原的自身载体(self-vector)。

因此，一方面，本发明提供了SEQIDNO:1的自身载体(BHT-3021)。

在一些实施方案中，本发明提供了包含SEQIDNO:1的自身载体(BHT-3021)和药学可接受的载体或赋形剂的组合物。

在相关方面，本发明提供了治疗、预防对象中胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，减轻其严重性和/或缓解其症状的方法，其包括向对象施用SEQIDNO:1的自身载体(BHT-3021)。

在一些实施方案中，以药学可接受的载体或赋形剂施用自身载体。

通过下述详细描述和附图，本发明的其它目的、特征和优势对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

附图简要描述