[发明专利]使用因子XII抑制剂和C1-抑制剂的联合疗法

说明书

本申请涉及至少一种C1-抑制剂(C1酯酶抑制剂或C1-INH)和至少一种因子XII抑制剂在治疗表面接触激活系统障碍中的用途。还提供了包含至少一种C1-INH和至少一种因子XII抑制剂的组合物。

存在两种用于凝固的汇聚途径，它们由血管系统的“外在”(血管壁)或“内在”(血液产生)的成分触发。所述“内在”或表面接触激活途径在因子XII(FXII,Hageman因子)接触牵涉高分子量激肽原和血浆激肽释放酶的反应中的带负电荷的表面时被启动。因子XII是丝氨酸蛋白酶，且一旦被激活(FXIIa)，则它以正反馈反应(直接或通过激活前激肽释放酶)进一步激活循环FXII。FXIIa还激活因子XI，且血液凝固在反应级联中进行，所述反应级联牵涉在生成凝血酶的过程中达到顶点的限制性蛋白水解激活另外的因子，这将血浆纤维蛋白原转化成纤维蛋白并且活化血小板。

尽管FXII是内在途径中的启动因子，但是FXII缺乏与自发性或与损伤相关的出血并发症的增加无关(Ratnoff&Colopy,JClinInvest34,602-13(1955))。实际上，FXII缺乏的人甚至在大型外科手术过程中也不会存在异常出血(Colman,R.W.HemostasisandThrombosis.BasicPrinciples&ClinicalPractice(eds.Colman等人)103-122(LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,2001))。

在一些在先的报告中，FXII缺乏与静脉血栓形成风险增加相关(Kuhli等人,Am.J.Opthalmol.137,459-464(2004):Halbmayer等人,WienerMed.Wochschr.143,43-50(1993).)。支持这一理念的研究和病例报告涉及FXII缺乏的先证者(indexcase)JohnHageman，他死于肺栓塞。然而，这一推定受到近期对几个病例报告的再评价的挑战，所述的几个病例报告与具有血栓形成的FXII缺乏关联(Girolami等人,J.Thromb.Thrombolysis17,139-143(2004))。在近期的病例中，作者鉴定了伴随先天性或获得性血栓前风险因素与FXII缺乏的组合，其可能导致独立于FXII的血栓形成事件。使用充分表征的患者(Koster等人,Br.J.Haematol.87,422-424(1994))和FXII-缺乏家族(Zeerleder等人,Thromb.Haemost.82,1240-1246(1999))的大量流行病学研究表明FXII缺乏与血栓形成前风险性之间无相关性。

更近期以来，Kleinschnitz等人报道了FXII在脑缺血中的病理性血栓形成中的作用(Kleinschnitz等人,J.Exp.Med.203:513-8(2006))。并且在FXII-缺乏小鼠中的研究表明FXII通过稳定新近生成的血栓牵涉病理性动脉血栓形成。参见US2008/0254039和WO2006/066878。

C1-抑制剂(C1-INH)是丝氨酸蛋白酶抑制剂并且是内源性表面接触激活系统的生理学抑制剂。它抑制几个与补体、激肽释放酶-激肽和凝固系统相关的蛋白酶，包括FXII。基于其在调节经典型补体途径中的关键作用和牵涉再灌注损伤中补体介导的炎症，已经研究了在中风后施用C1-INH对神经缺陷和心肌梗死区域的作用。发现C1-INH在脑缺血小鼠模型中具有强效的神经保护特性(参见，例如DeSimoni等人,J.Cereb.BloodFlowMetab.23(2)：232-239(2003))。此外，C1-INH也是经批准用于具有遗传性血管水肿(HAE)的患者的疗法。

血栓(血块)形成是对减少失血的损伤的生理学响应。血管壁损伤触发突然的血小板粘附和聚集，随后激活血浆凝固系统并且形成包含纤维蛋白的血栓，它封闭了损伤部位(即血管壁中的损伤)。这些事件限制了病理条件下的创伤后的失血，还可以封闭患病血管，导致缺血和/或患病组织和器官梗死。随后，对血流阻塞或崩溃的继发性炎症和/或其它生理响应可以进一步损伤组织或器官。与表面接触激活途径(例如激肽-激肽释放酶或补体系统的那些)相关的其它疾病和障碍同样可以导致致命性的器官和组织损伤。