[发明专利]使用S-[4-(3-氟-3-甲基丁酰氧基)丁-2-炔基]6α，9α-二氟-17α-(呋喃-2-基)羰氧基-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯治疗炎性疾病的方法

说明书

相关申请

本申请要求了2013年5月28日提交的印度专利申请号1881/MUM/2013的权益，其在此通过引用并入。

发明领域

本发明涉及雄甾烷系列的新型抗炎化合物S-[4-(3-氟-3-甲基丁酰氧基)丁-2-炔基]6α，9α-二氟-17α-(呋喃-2-基)羰氧基-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯，和治疗炎性疾病的方法。

发明背景

具有抗炎性质的皮质类固醇(或糖皮质素)广泛地用于治疗皮肤、气道、眼睛、胃肠道、关节、CNS等的炎性疾病或障碍和一些自身免疫障碍。规定用糖皮质素治疗的一些炎性皮肤障碍是湿疹、牛皮癣、变应性皮炎、瘙痒、超敏反应等。使用糖皮质素的气道的炎性或过敏性疾病包括鼻、喉或肺的障碍，比如鼻炎(包括花粉症)、鼻息肉、哮喘(包括变应原诱导的哮喘反应)、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、纤维变性等。糖皮质素施用也用于炎性肠障碍比如溃疡性结肠炎和克罗恩病；和炎性关节障碍比如风湿性关节炎，其为自身免疫疾病。然而，一般而言，除了期望的药理学效果，施用皮质类固醇可能在远离目标组织的部位处引起一些不期望的或不良的副作用，即所谓的全身效应。这种皮质类固醇的长期使用受到出现严重的不期望的全身效应的限制，所述严重的不期望的全身效应包括下丘脑-脑垂体-肾上腺(HPA)轴抑制、普遍的免疫抑制、延迟的伤口愈合、增加的骨转换、受损的生长(impairedgrowth)、肌无力或萎缩、消化性溃疡、皮肤变薄、糖尿病、肥胖、高血压、水分保持、孕酮和雌激素相关的障碍。因此，期望具有如此糖皮质素：当用于慢性治疗时，其在治疗量下在目标组织处具有有效的抗炎活性，同时具有最小的全身活性或优选地不具有全身活性。

发明内容

本发明涉及式I的新型糖皮质素化合物S-[4-(3-氟-3-甲基丁酰氧基)丁-2-炔基]6α，9α-二氟-17α-(呋喃-2-基)羰氧基-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯。

式I的化合物与现有技术公开的化合物相比在炎症体内模型中展示了优异的安全指数。

附图说明

图-1：式I的化合物鼻制剂(nasalformulation)对卵清蛋白致敏的和攻击的豚鼠中卵清蛋白诱导的血管通透性的影响。

图-2：卵清蛋白诱导的豚鼠中鼻内压的改变。

图-3：对豚鼠中卵清蛋白诱导的结膜血管通透性的影响。

图-4：眼科类固醇对兔子中IOP的影响。

定义

“安全指数”指表示其效力对其安全性的量度。如本文所提及的，它表示表明其有效性相对于其安全性的任何量度。例如，可以根据导致不期望效果的剂量与导致期望效果的剂量的比测量安全指数。通常地，通过测定期望效果和不期望效果的ED₅₀值并计算不期望效果的ED₅₀与期望效果的ED₅₀的比测量安全指数。例如，在肺水肿模型中，安全指数可以被测量为胸腺退化的ED₅₀/肺水肿的ED₅₀的比。安全指数也可以表示为在具体剂量下的期望效果百分比与不期望效果百分比的比，例如在本文示例的小棉球肉芽肿试验中，使用在具体剂量下肉芽肿的抑制百分比与胸腺重量增加的百分比的比。

“治疗”疾病指采取步骤以获得有益的或期望的结果，包括临床结果。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于减轻或改善一种或多种症状、延迟或减缓疾病进展、稳定疾病状态以及下面描述的其它有益的结果。

术语“施用”指全身和/或局部施用。

术语“全身施用”指不定域(非局部，non-localized)施用使得施用的物质可影响遍及身体的数个器官或组织，或者使得施用的物质在到达目标部位时遍及身体横穿数个器官或组织。

本文中使用的术语“口服施用”指经口通过咽下，或者经包含食道在内的肠胃系统的一些其它部分施用化合物。例如，用于口服施用的适合药物组合物可以包括片剂(包括压缩的、包衣的或未包衣的)、弹丸剂、丸剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂等。