[发明专利]一种α-2肾上腺素受体和σ受体配体的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及活性物质组合物，包含该活性物质组合物的药物组合物以及它们在药物，特别是用于预防和/或治疗疼痛的药物中的应用。

背景技术

疼痛症状的治疗在药物领域有着重要的意义。目前，世界范围内对疼痛治疗有很高的需求。最近在应用镇痛剂领域出现的大量科研工作也证明了目前对疼痛症状的特效治疗的迫切需求。

国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为“一种与实际或潜在的组织损伤有关的或者就这种损伤而言所描述的不愉快感觉和情绪体验”(IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，210)。尽管疼痛是受生理和心理因素影响的复杂的过程，而且通常具有主观性，但可以根据其起因或综合症进行分类。可以基于时间、病原学或生理学标准将疼痛分类。当按时间分类时，其可以是急性或慢性的。当按病原学分类时，其可以是恶性或非恶性的。第三种分类是基于生理学的，包括伤害性疼痛(源于与A-δ和C纤维连接的组织中的特定传感器的检测)和神经性疼痛(源于对神经系统的刺激或损伤)，前者可分为躯体型疼痛和内脏型疼痛，后者可分为外周神经性疼痛和中枢神经性疼痛。疼痛是躯体感觉系统对伤害性刺激的正常生理反应，其使个体对实际或潜在的组织损伤产生警觉。疼痛对机体具有保护性功能，可以告知机体的伤害或疾病，并且通常在完全康复或病症得到治疗时疼痛有所减轻。然而，疼痛也可能源于病理学状态，其特征为以下一种或多种情况：无任何伤害性刺激的疼痛(自发性疼痛)、对简单刺激延长的持续性反应(持续性疼痛或痛觉过敏)、疼痛阈值偏低(异常性疼痛)、对阈上刺激反应性偏高(痛觉过敏)、对未受伤组织的蔓延性疼痛和痛觉过敏(牵涉性疼痛和继发性痛觉过敏)以及异常感觉(例如，感觉迟钝、感觉异常)。

去甲肾上腺素和α-2肾上腺素受体与各种行为状态下的疼痛的调制密切相关。去甲肾上腺素神经元和突触去甲肾上腺素输入端存在于对疼痛调制起关键作用的神经回路中。一些研究证明，在针对脊髓灰质后角的项目中去甲肾上腺素在脊柱的应用或者对大脑去甲肾上腺素细胞核的电刺激可引发较强的镇痛作用(Yaksh，1985；Eisenach等，1998；Buerkle和Yaksh，1998)。临床证明α-2肾上腺素激动剂可引发对多种疼痛状态的痛觉丧失，包括神经性疼痛(Ongioco等，2000；Asano等，2000；Hall等，2001)。α-2受体激动剂起镇痛作用的潜在作用位置包括脑、脊髓、背根神经节和感觉神经元(Sierralta等，1996；Asano等，2000；Ongioco等，2000)。α-2受体介导的阵痛作用机制涉及与疼痛控制密切关联的下行抑制通路的调制(Nakajima等，2012)。α-2受体激动剂是潜在的镇痛剂，且已知其镇痛效果大于所报道的吗啡的镇痛效果(Samso等，1996；Gentili等，1997；Wilson等，2003)。然而，α-2肾上腺素激动剂的治疗应用受到其不良副反应的限制，包括镇静、口干、低血压和反跳性高血压(Dias等，1999；Puskas等，2003)。

另一方面，近年来与目标疾病相关的蛋白质和其它生物分子的结构的破解极大地促进了新的治疗药物的研究。这些蛋白质中一种重要的类型是西格玛(σ)受体，该受体是中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，并且可能与阿片类药物引起的烦躁不安、致幻的和心脏刺激作用相关。根据σ受体的生物学和功能研究，已经有证据表明σ受体配体可能有益于对精神病和诸如张力障碍和迟发性运动障碍等的运动失调、以及与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特综合征相关的运动障碍以及帕金森氏病的治疗(Walker，1990)。据报道，已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示了在治疗精神病方面的效果(Snyder，1989)。σ结合位点对于某些阿片苯基吗啡类的右旋异构体具有优先的亲合力，例如(+)-SKF10047、(+)-环唑辛、(+)-喷他佐辛及某些针对发作性睡病的药物如氟哌丁苯。而且，σ受体为非阿片类的受体，由于它们在与镇痛相关过程中所起的作用而在药理学上有非常重要的作用。

本申请中所使用的“σ受体”是众所周知的，使用如下引文来对其进行定义：该结合位点表示不同于阿片类物质、NMDA、多巴胺能的、以及其它已知的神经传递素或激素受体家族的典型蛋白质(G.Ronsisvalle等，2001)。