[发明专利]吡唑并喹啉衍生物的盐及其晶体

说明书

技术领域

本发明涉及具有针对磷酸二酯酶9(PDE9)的抑制活性的吡唑并喹啉衍生物的盐及其晶体。

背景技术

已知在细胞内起第二信使作用的环磷酸鸟苷(在下文中被称为cGMP)在不同的生理机能(包括学习和记忆行为)中起重要作用。

在脑神经回路的突触后位点，由一氧化氮合酶生物合成的一氧化氮(在下文中被称为NO)活化鸟苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶为cGMP合酶。该活化的鸟苷酸环化酶由鸟苷三磷酸生物合成cGMP。该cGMP活化依赖于cGMP的蛋白激酶(在下文中被称为PKG)以磷酸化参与突触可塑性的不同蛋白。已知NO/cGMP/PKG级联的激活参与海马体(已知其为用于学习和记忆行为的神经基质)的突触可塑性(长时程增强；在下文中被称为LTP)的诱导(例如，参见非专利文献1)。已知激活该级联信号传递的药物改善海马体的LTP以及动物的学习行为，而已知抑制该级联的药物显示相反的作用(非专利文献2)。因此，从这些发现中预期脑中cGMP的增加将导致学习和记忆行为的改善。

cGMP被代谢成5'-GMP，不具有通过磷酸二酯酶(在下文中被称为PDE)进行的PKG激活反应。已知PDE具有11个家族，且已知PDE9特异地代谢cGMP，并且在脑、脾、小肠等中表达(例如，参见非专利文献3)。即，预期抑制PDE9将增加脑中的cGMP。据报道，PDE9抑制剂实际上增强海马体LTP，并且改善动物在新颖物体识别测试/被动型躲避学习测试等中的学习和记忆行为(非专利文献4)。在临床上，鸟苷酸环化酶活性降低，且在阿尔茨海默病患者的颞上皮层中显示出cGMP水平降低的可能性(非专利文献5)。因此，PDE9可能具有与神经退行性疾病和精神疾病病理学的多种密切关系，特别是与阿尔茨海默病中认知功能障碍等的病理学，例如亚历山大病、阿尔珀病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS；称为卢伽雷氏病或运动神经元病)、共济失调毛细血管扩张症、巴登氏病(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-斯耶格仑-巴登氏病)、宾斯万格氏痴呆(皮层下血管硬化脑病)、双相障碍、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、化疗诱导痴呆、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克雅氏病、抑郁症、唐氏综合征、额颞叶型失智症(包括额颞叶痴呆症、词义性痴呆以及进行性非流畅性失语)、吉斯特曼-斯召斯列氏病、青光眼、亨廷顿病(舞蹈病)、HIV相关的痴呆、运动过度、肯尼迪氏病、科尔萨科夫综合征(遗忘虚构综合征)、克腊比氏病、路易体痴呆、进行性少词型失语、马查多-约瑟夫病(脊髄小脑型共济失调3型)、多发性硬化症、多萎缩(橄榄体脑桥小脑萎缩)、重症肌无力、帕金森氏病、佩-梅氏病、皮克病、早老性痴呆病(轻度认知缺损)、原发性侧索硬化、原发性进行性失语、辐射诱发性痴呆、雷弗素姆氏病(植烷酸贮积病)、桑德霍夫病、谢耳德氏病、精神分裂症、词义性痴呆、老年性痴呆、夏伊-德雷格综合征、脊髓小脑性共济失调、脊柱肌肉萎缩、进行性核上性眼肌瘫痪(进行性核上性麻痹)、以及血管淀粉样变性和血管性痴呆(多发性脑梗死性痴呆)。

引用清单

非专利文献

[非专利文献1]多梅克-勒派欣西卡(Domek-Lopacinska)等人，“环GMP代谢和它在脑生理学中的作用(Cyclic GMP metabolism and its role in brain physiology)”，生理学药学期刊(J Physiol Pharmacol.)，第56卷，增刊第2期，第15-34页，2005

[非专利文献2]王X.，(Wang X.)，“环GMP-依赖性蛋白激酶和在神经系统中的细胞信号传递(Cyclic GMP-dependent protein kinase and cellular signaling in the nervous system)”，神经化学杂志(J.Neurochem.)，第68卷，第443-456页，1997

[非专利文献3]费舍尔(Fisher)等人，“PDE9A-一种新颖的人类cGMP特异性磷酸二酯酶-的分离和表征(Isolation and characterization of PDE9A,a novel human cGMP-specific phosphodiesterase)”，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，第273卷，第15559-15564页，1998