[发明专利]取代的乙炔衍生物及其作为mGluR4的正变构调节剂的用途

说明书

本发明涉及作为用于调节代谢型谷氨酸受体亚型4(mGluR4)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传导的正变构调节剂的新的乙炔衍生物。

技术领域

本发明涉及作为用于调节代谢型谷氨酸受体亚型4 (mGluR4)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传导的正变构调节剂的新的乙炔衍生物。

现有技术

谷氨酸是在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要的氨基酸递质。谷氨酸在许多生理功能中起重要的作用，例如学习和记忆，以及感知觉、突触可塑性的发生、运动控制、呼吸和心血管功能的调节。此外，谷氨酸处于若干不同的神经学和精神病学疾病的中心，在所述疾病中存在谷氨酸能神经传递的失调。

谷氨酸通过激活离子型谷氨酸受体通道(iGluR)，即NMDA、AMPA和红藻氨酸受体(其负责快速刺激性传递)介导突触神经传递(Nakanishi等, (1998) Brain Res. Rev.,26:230-235)。

此外，谷氨酸激活具有有助于突触功效的细调的更多调节作用的代谢型谷氨酸受体(mGluR)。mGluR是具有7个跨膜跨越结构域(spanning domain)的G蛋白-偶联的受体(GPCR)，与钙-传感的GABAb和信息素受体一起属于GPCR家族3。mGluR家族由8个成员组成。根据序列同源性、药理学特征和激活的胞内信号转导级联的性质，将它们分成三种类型(第一类包括mGluR1和mGluR5；第二类包括mGluR2和mGluR3；第三类包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8) (Schoepp等, (1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476)。

谷氨酸通过结合到受体的大的胞外氨基端结构域(在本文中称为正构(orthosteric)结合位点)激活mGluR。该激活诱导受体的构象改变，其导致激活G-蛋白和胞内信号转导途径。

在中枢神经系统中，mGluR4受体在小脑皮层、基底神经节、丘脑的感觉中继核和海马中最强表达(Bradley等, (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46;Corti等, (2002) Neuroscience, 1 10:403-420)。mGluR4亚型通过激活Gori/o蛋白与腺苷酸环化酶负偶联，主要在突触前末端表达，作为自身受体或异种受体(heteroceptor)起作用，并且激活mGluR4导致自突触前末端的递质释放降低(Corti等, (2002)Neuroscience, 1 10:403-420; Millan等, (2002) Journal of Biological Chemistry,277:47796-47803; Valenti等, (2003) Journal of Neuroscience, 23:7218- 7226)。