[发明专利]一种通过RHO途径治疗癌症的指令和方法

说明书

相关专利的交叉引用

本申请权利要求2013年2月1日提交的美国临时申请号61/759,533的权益，其 全文内容在此引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及一种通过RHO途径的癌症治疗方法。特别地，它涉及到对RHO途径 有影响并且可用于治疗癌症的新型羊毛甾醇衍生化合物。

背景技术

癌症是异常细胞在身体多个部位的不受控制生长。目前，可以通过手术、放射疗 法、化学疗法、免疫疗法等治疗癌症，并取得不同程度的成功。但是，手术疗法不能 完全去除扩散转移的肿瘤细胞。在快速增殖的正常细胞存在下，放射疗法和化学疗法 不能充分地选择性杀死癌细胞。免疫疗法很大程度上受限于细胞因子或治疗性癌症疫 苗的使用。细胞因子可能会引起严重的毒副作用以及疫苗的连续使用可能导致免疫耐 受性。

因此，有必要探索可替代的治疗途径。

Rho/Rho激酶信号传导途径是在人类身体中普遍存在的信号传导途径。通过作为 细胞信号转导途径上的信号转换或分子开关功能作用于细胞骨架或目标蛋白，从而诱 导肌动蛋白细胞骨架重排以及调节基因转录和细胞周期。然而，还没有通过调节 Rho/Rho激酶信号途径治疗癌症的已知的方法或试剂。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一组新的化合物，所述化合物通过一种新型机理 而具备抗癌效果。此目的通过提供具有下列式的化合物来实现，所述化合物通过调节 Rho/Rho激酶信号途径而具有抗癌活性：

其中，X、X’为O、S或NR；R1和R2独立为氢、卤素、-OH、-SH、＝O、C1- C5烷基、C1-C5烷氧基、对甲基苯磺酰基、烷烃取代硅氧基或C1-C5烷基氨基； R3、R4和R5独立为氢、卤素、-OH、-SH、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、甲基苯磺 酰基、甲硅烷基或C1-C5烷基氨基；R为烷基或氢。

优选的式(I)化合物如下：

优选的式(II)化合物为：

优选的式(III)化合物为：

优选的式(IV)化合物为：

本发明的另一个目的是上述化合物在制备抗癌药物中的用途。优选地，所述药物 含有一种或多种上述化合物结合吉西他滨或蕾莎瓦(Nexavar)。

对比现有的抗癌试剂，本发明的有利效果如下：

(1)本发明的化合物特征在于新型靶向位点和很低的毒副作用。动物试验数据 表明代表性化合物LD030为抑制诸如肝癌和胰腺癌的多种实体瘤的有效试剂。LD030 的靶向位点显示是Rac-1，一种Rho信号通道的磷酸激酶。LD030与Rac-1的结合干 扰Rac-1在调节JAK2/STAT3蛋白表达上的作用，因此抑制肿瘤生长。

(2)本发明的化合物具有区别于现有药物的抗肿瘤机理以及能够通过三种途径 抑制肝细胞癌的生长：抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成和诱发癌细胞凋亡。动 物试验表明化合物LD030在细胞和动物水平上几乎没有毒性。

(3)试验表明本发明的化合物能够选择性地抑制癌细胞生长，而对正常细胞几 乎没有影响。

(4)本发明的化合物可以单独使用或与其他药物，尤其与吉西他滨或蕾莎瓦组 合。

本发明的各种新颖特征在所附的权利要求中特别指出并构成本公开的一部分。为 了更好的理解本发明，其操作优势、使用所获得的特定目的、应当参考附图和下面描 述，其中指出并描述了本发明的优选实施方式。

附图的简要说明

图1表示LD020的¹HNMR图谱(CDCL3作为溶剂)。

图2表示LD021的¹HNMR图谱(DMSO作为溶剂)。

图3表示LD028的¹HNMR图谱(DMSO作为溶剂)。

图4表示LD028的¹³CNMR图谱(DMSO作为溶剂)。

图5表示LD030的¹³CNMR图谱(CDCL3作为溶剂)。

图6表示¹HNMR图谱(CDCL3作为溶剂)。