[发明专利]三氟乙酰肼类化合物及其制备方法和在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种多功能具有神经保护作用的化合物，尤其是一种三氟乙酰肼类化合物，其合成方法、制药用途和用于预防或治疗疾病方面的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年期痴呆的主要类型，是老年认知衰退的主要病因，是严重影响老年人生活质量的神经系统变性疾病。根据我国多个流行病学调查结果，AD在65岁以上人群的患病率约为5％，其发病率一般随增龄而增加。目前临床上还没有能有效逆转认知缺损的药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲、加兰他敏)治疗轻-中度AD患者有一定疗效，但也只是暂时缓解症状，无法进一步阻止神经细胞的衰减，且伴随严重不良反应。联合应用脑血流和脑代谢改善剂如奥拉西坦(oxiracetam)在提高记忆力方面具备一定疗效，但是更多时候是作为益智剂存在。针对淀粉样前体蛋白和β淀粉样蛋白的药物开发，一直被认为是一条新的有希望的途径，但是随着礼来等各大医药公司开发的一系列分泌酶抑制剂的临床试验结果来看无疑是当头喝棒，针对淀粉样前体蛋白和β淀粉样蛋白的药物的开发很有可能是殊途同归，失败收场。

由于AD的发生有着多种多样的原因，目前只是针对单个途径或者单个靶标给药并不能带来很好的疗效，采用“一个药物一个靶点”的模式无法从根本上治疗此类疾病。多功能药物(Multifunctional Drugs)是指那些针对同一疾病有着多个治疗机制的药物。许多医生和科学家相信，针对一种疾病的多个靶点同时起作用的多功能药物将比目前公认的“一个药物一个靶点”的模式更有潜力。多功能药物针对的疾病主要包括认知和运动障碍、抑郁症、精神分裂症等疑难杂症(Morphy et al.Drug Discov Today.2004,9(15):641-651)。

前期我们实验室根据美国Salk研究所Schubert教授合成的具有神经保护作用的化合物J147，经过结构修饰，引入传统中药川芎里面的主要药效成分川芎嗪，得到了具有多功能治疗机制的化合物T-006。T-006是一种三氟乙酰肼类化合物，对AD的治疗具有多重作用机制，包括抑制谷氨酸受体、激活MEF2转录活性、提高认知能力、具有神经分化作用及清除自由基，且对细胞尤其是神经细胞具有较好的保护作用。

谷氨酸受体分为两类：一类为离子型受体，包括：N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、海人藻酸受体(KAR)和α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑受体(AMPAR)。它们与离子通道偶联，形成受体通道复合物，介导快信号传递；另一类属于代谢型受体(mGluRs)，它与膜内G-蛋白偶联。这些受体被激活后通过G-蛋白效应酶、脑内第二信使等组成的信号转导系统起作用，产生较缓慢的生理反应(Wang S J,Yang T T,et al.Drug News Perspect,2005,18(9):561-566)。谷氨酸是中枢神经统中最丰富最重要的氨基酸，既参与突触传递又维持神经细胞正常的生理功能。正常情况下，谷氨酸的释放、摄取和重吸收保持在动态平衡。然而，当其过度释放或摄取障碍时，谷氨酸在脑内大量积聚浓度急剧升高，受体过度激活可导致广泛的脑组织病理性损害(Kumar A,Zou L,Yuan X,et al.Journal of neuroscience research,2002,67(6):781-786)。谷氨酸这种兴奋性毒性作用与多种神经退行性疾病的发生、发展都有密切联系，是导致神经退行性疾病中神经细胞死亡的重要机制之一。