[发明专利]一种右兰索拉唑的不对称氧化方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种改进的右兰索拉唑不对称氧化反应及其后处理方法。

背景技术

右兰索拉唑，其结构如式(I)所示，是由日本武田公司研发并上市治疗食管炎治疗的新药。武田公司于2009年2月在美国上市该药。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，又被称为右旋兰索拉唑，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。

专利WO4628098首次公开了兰索拉唑的制备方法，右兰索拉唑为其R-构型；合成方法如下：

该专利报道的氧化反应的后处理：过柱得到粗品，再用乙酸乙酯重结晶得到产品。

专利WO9208716、CN95194956等公开了在有机溶剂中，在手性钛配合物和有机碱的存在下，通过过氧化氢类衍生物得到手性亚砜结构,

反应完毕，将异辛烷和乙酸乙酯加入到反应体系中，再用氨水萃取三次，合并水相，通过加入浓乙酸中和，再萃取、蒸馏、结晶等步骤得到目标化合物；该方法步骤繁琐，且使用氨水量大，对操作人员刺激性太大，关键是萃取时容易发生乳化现象，长时间静置难以分层。

专利US69822275、CN1808706公开了在反应完毕后将庚烷或甲叔醚加入到甲苯溶液中进行结晶，分离晶体再用庚烷-甲苯混合溶液洗涤，丙酮-水重结晶。该方法溶剂难以回收利用，且固体收率低。

CN100393712报道了使用二氯甲烷作为萃取溶剂，再经硫酸钠干燥，加入丁酮析晶，这种方法，二氯甲烷萃取的时候容易发生乳化现象，给工业化生产增加难度。

CN10208077公布了一种反应后的后处理方法，在反应结束后，于0-10摄氏度下加入正己烷、叔甲醚，得到白色固体，再用叔甲醚-甲苯溶液洗涤，完毕用丙酮-水结晶得到产品。该方法操作繁琐，溶剂无法回收。

发明内容

一种生产2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的方法，该方法包括：在有机溶剂中，2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基硫基-1H-苯并咪唑与氧化剂在不对称诱导效应催化剂、碱存在下进行氧化反应，其特征在于：所述氧化剂的量相对于2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基硫基-1H-苯并咪唑为大约1.2-1.4摩尔当量。

所述氧化反应是在约-10℃至约30℃进行；优选在大约20℃进行。

所述″不对称诱导效应催化剂″是一种旋光的钛复合物，如旋光的二醇、钛(IV)醇盐和水的配合物等。在一个实施方案中，所述″不对称诱导效应催化剂″为L-(+)-酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯的组合。

所述氧化剂包括过氧化物(例如过氧化氢、叔丁基氢过氧化物、氢过氧化枯烯、过氧化氢异丙苯等)，等等，优选叔丁基氢过氧化物或者过氧化氢异丙苯，更优选过氧化氢异丙苯。

所述碱包括无机碱、有机碱、碱性氨基酸等。无机碱的例子包括碱金属碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠等；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；等等。有机碱的例子包括碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠等；碱金属羧酸盐，如乙酸钠等；胺，如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三辛胺、二异丙基乙胺、二甲基苯基胺等；和吡啶类，如吡啶、二甲基氨基吡啶等。碱性氨基酸的例子包括精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等。其中优选胺，例如三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺和三辛胺。

所述有机溶剂包括醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；醚类，如二乙醚、二异丙醚、丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃等；酯类，如乙酸乙酯、乙酸甲酯等；酮，如丙酮、甲基异丁基酮等；卤代烃，如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、四氯化碳等；酰胺，诸如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜，诸如二甲亚砜等；乙酸等。这些溶剂中特别优选甲苯和乙酸乙酯。

本发明的生产方法，通过控制氧化剂的用量既可以使原料完全转化又避免过度氧化，从而可以有效、高产率、工业化大规模地通过方便的方法制备目标旋光亚砜衍生物，同时实现非常高的对映异构体过量，过度氧化副产物的量非常低。

本发明所述的氧化反应的后处理方法，其包括：氧化反应完毕后，向反应液中加入Na₂S₂O₃溶液淬灭反应，分液，得到有机相，有机相中加入二乙胺的水溶液进行萃取，合并水相，向水相加入丙酮，搅拌，使用乙酸水溶液调节pH至大约为7。