[发明专利]一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于治疗抗慢性肺病药物M胆碱受体拮抗剂阿地溴铵中间体及其合成领域，特别涉及一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物及其制备方法。

背景技术

慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常见的呼吸系统疾病，是一种具有气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆并呈进行性发展，与肺脏对吸入烟草烟雾、汽车尾气和化学刺激等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。阿地溴铵(Aclidinium bromide)其化学名称为:(3R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物，由森林研究院和Almirall公司等研制开发，阿地溴铵吸入性粉剂(商品名：Tudorza Pressair)于2012年7月经美国食品药品管理局FDA批准上市，用作COPD引起的支气管痉挛的长期维持治疗药。阿地溴铵为每日2次用药，属于吸入性长效抗M胆碱药，该药为选择性M₃受体拮抗剂，可用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的支气管痉挛(肺部气道变窄)，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。其对M₃胆碱能受体有高度选择性，进入体内后可与M₂和M₃受体结合，但其与M₃受体结合的更加牢固，半衰期是M₂受体的6倍，因此，其作用时间长，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对抗M₂受体的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔氨基季铵化后，降低了其口服生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少。(Stone,L.E.；Skelley,J.W.；Kyle,J.A.；Elmore,L.K.Aclidinium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.American Journal of Health-System Pharmacy,2014,71(5):386-393.；Jones,P.Aclidinium Bromide Twice Daily for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease:A Review.Advances in Thearpy,2013,30(4):354-368.)。