[发明专利]达比加群衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种式Ⅰ所示的达比加群衍生物或其可药用盐，

其中：

R₁为：氢；

R₂代表：取代或未取代的苯、噻吩、吲哚、吡啶、哌啶、吡咯、苯并噻吩类，所述取代为用以下基团取代：甲基、甲氧基、氨基、卤素。

2.根据权利要求1所述的达比加群衍生物或其可药用盐，其特征在于，选自以下化合物：

化合物1：3-(2-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物2：3-(2-((2-氯噻吩-5-羰基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物3：3-(2-((1H-吲哚-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物4：3-(2-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物5：3-(2-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物6：3-(2-((4-(N,N-二甲基脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物7：(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物8：(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸。

3.根据权利要求1所述的达比加群衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述达比加群衍生物的盐，为式Ⅰ结构的达比加群衍生物与有机酸或无机酸或碱金属所成的盐。

4.根据权利要求3所述的达比加群衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述盐选自：硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐。

5.根据权利要求1所述的达比加群衍生物或其可药用盐，其特征在于，(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸的制备，包括以下步骤：

步骤(1)先将4g 3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(I)加入到40-60ml乙腈的溶液中，在依次加入2-3g(R)-1-叔丁氧羰-3-氨基吡咯(XXVI)，2-3g碳酸钾，0.1-0.5g碘化钾，搅拌均匀，将溶液冷却至室温，过滤，去除溶剂，柱层析得到(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(XXVII)；

步骤(2)在室温下，将2g(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(XXVII)加入5-15ml二氯甲烷溶液中，缓慢滴加4-5g三氟乙酸，搅拌，然后去除溶剂得粗品，柱层析得(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXVIII)；

步骤(3)在室温下，将0.63g(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXVIII)加入到10-15ml乙醇中，加入氢氧化钠水溶液，搅拌，然后醋酸调节pH至中性，去除溶剂得油状物，用甲醇甲基叔丁基醚析晶得(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XXIX)。