[发明专利]一种利格列汀工业化制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及药品技术领域，具体涉及一种利格列汀工业化制备工艺。

背景技术

糖尿病是一种缓慢进展性疾病，据估计，目前全世界约有糖尿病患者2.4 亿，其发病率迅猛增加，预计到2025 年将达到3.8 亿，另外，每年约有380 万人死于糖尿病，与死于艾滋患者数目相当，已成为仅次于肿瘤、心血管病之后的第三大危害人类健康的疾病。糖尿病患者中90％以上为2 型糖尿病，因此目前主要的抗糖尿病药物研究都是针对2 型糖尿病展开的。2 型糖尿病是一种主要由于胰岛素抵抗伴随相对胰岛素不足，胰岛素分泌缺陷伴有或不伴有胰岛素抵抗而导致慢性高血糖的代谢疾病。传统的降糖药主要有胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂、α- 葡萄糖苷酶抑制剂3 大类。这些药物主要存在体重增加、低血糖以及药效逐渐降低等不良反应，因此迫切需要研发新型降血糖药物。

二肽基肽酶(DPP-4) 抑制剂属于最新一代的抗糖尿病药物，是基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 的治疗药物，具有控制血糖而不增加体重，且不会引起低血糖等优点。目前，DPP-4 抑制剂的研究已引起世界各大制药公司的关注，不同类型的小分子DPP-4 抑制剂不断涌现。最具代表性的是已上市的西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)。

利格列汀是由勃林格殷格翰公司设计合成的一个8-(3- 氨基哌啶)- 黄嘌呤衍生物(WO 2004018468/CN 1675212)，为活性很强的DPP-4 抑制剂(IC50 ＝1nmol/L)，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性，已于2011 年5 月获FDA 批准上市，用于治疗2 型糖尿病。

专利CN2003819760 公开了利格列汀的具体结构和用途等CN200780016135 公开了其晶型A、B 等多种晶型形式，WO 2004018468/CN 1675212公开了一种制备利格列汀的工艺。

现有的合成利格列汀的合成工艺路线主要有两条。

路线一：

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路线二：

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路线一中杂质很难移除，特别是在工业级制备上会发生，这可归因于所用的保护基，此方法不适合用于工业上制备利格列汀，此方法中所用的保护基为叔丁氧羰基，此保护基有复杂且昂贵的缺点。路线二中所用的保护基为邻苯二甲酰基保护基，该保护基团脱除保护简单且不易引入其它杂质。但是目前国内外专利及文献中所采用的方法都是每一步中间体都经过提纯然后投入下一步，导致产品收率低，操作复杂，溶剂用量大及能源的浪费。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的缺点，提出一种工业化生产利格列汀的工艺，采用一锅连续投料法合成利格列汀，溶剂用量少，操作简单，适合工业化生产。

本发明的具体方案为：在反应釜中投入反应物a（2-氯甲基-4-甲基喹唑啉）、等摩尔量的反应物b（8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基黄嘌呤）、缚酸剂、加入适量溶剂，于0-140℃反应3-8小时，TLC检测反应完全后，不处理反应母液直接加入反应物c（(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸），缚酸剂N,N-二异丙基乙胺于0-125℃反应3-10小时，TLC检测反应完全后，不处理反应母液加入乙醇胺反应，反应2-10小时，TLC检测反应完全后滴加纯化水，抽滤得利格列汀粗品，然后按照专利CN101437823A中所述精制方法精制得利格列汀精品。

其中，第一步反应中缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯中的一种；溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N- 甲基 -2- 吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种；第一步反应温度为80-100℃，优选80℃或90℃；第二步反应温度为80-95℃，优选85℃或90℃。

本发明的优点是：采用一锅连续投料法合成利格列汀，溶剂用量少，操作简单，适合工业化生产。

具体实施方式