[发明专利]一种维生素D类药物的新制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，特别涉及维生素D类药物的合成方法。

背景技术

卡泊三醇具有抑制细胞增殖和促进细胞分化的作用，同时有一定的免疫抗炎调节作用。并且对体内钙代谢的影响比骨化三醇低很多。因此卡泊三醇具有治疗以表皮增生异常和分化不全为特征的皮肤病如银屑病的潜力。

1、日本专利JP 08325226公开了一种合成方法，路线如下：

以式(Ⅱ)化合物为原料与溴代甲基三苯基膦氢溴酸盐在碱的环境下进行Wittig反应再脱保护得到式(Ⅴ)化合物，再与式(Ⅵ)化合物进行取代环合反应生成式(Ⅳ)化合物，最后脱保护得到式(Ⅰ)化合物，该方法保护的C25为消旋体而本专利保护的是R构型，同时该路线比较长，式(Ⅵ)化合物价格昂贵不易的，不适合工业产业化；

2、文献Tetrahedron.1987,43(20),4609～4619.报道路线如下：

以维生素D2为原料通过SO₂双键保护及TBS保护，用碳酸氢钠脱二氧化硫，在进行1α-羟基化，在进行SO₂双键保护，然后进行氧化及碳酸氢钠脱二氧化硫得到中间体，再进行Wittig反应、手性还原，最后光照转型及脱保护得到式(Ⅰ)化合物，该方法的缺点是收率低，中间体和产物分离纯化繁琐，无法实现产业化。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种硅醚保护卡泊三醇的制备方法，该制备方法生产成本低，显著降低了卡泊三醇中间体的成本。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

硅醚保护卡泊三醇的制备方法，所述硅醚保护卡泊三醇的化学式如Ⅳ所示，其特征在于，所述制备方法具体为：以如式Ⅱ所示的化合物与如式Ⅲ所示的化合物为原料，在强碱环境下进行双键偶联反应，得如式Ⅳ所示的化合物：

式中，R₁、R₂、R₃为硅醚保护基为二甲基叔丁基硅烷、三异丙基硅烷、叔丁基二异丙基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一种；

其C₁为S构型，C₃为R构型，C₂₅为R构型。

作为优选的方案，整个反应过程在惰性气体保护环境下进行。

作为优选的方案，两种原料分别用有机溶剂溶解后再进行反应。

作为优选的方案，所述R₁、R₂和R₃均为二甲基叔丁基硅烷；或所述R₁、R₂和R₃均为三乙基硅烷。

作为优选的方案，所述碱性环境通过添加碱性试剂来实现，所述碱性试剂为双甲基硅基氨基钠或/和三甲基硅基氨基钠或/和双甲基硅基氨基钾或/和三甲基硅基氨基钾。

作为优选的方案，所述碱性试剂滴加至如式Ⅲ所示的化合物中后，再添加如式Ⅱ所示的化合物。

作为优选的方案，添加完所述碱性试剂后，在-80～0℃下保温约0.5小时。

作为优选的方案，所述如式Ⅱ所示的化合物与所述碱性试剂的摩尔比为1：1～5。

作为优选的方案，所述如式Ⅱ所示的化合物与所述碱性试剂的摩尔比为1：1～3。

作为优选的方案，所述如式Ⅱ所示的化合物与如式Ⅲ所示的化合物的摩尔比为1：1～5。

作为优选的方案，所述如式Ⅱ所示的化合物与如式Ⅲ所示的化合物的摩尔比为1：1～3。

作为优选的方案，反应体系中的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯、正己烷、异丙醚和甲基叔丁基醚中的任一种或多种。

作为优选的方案，所述双键偶联反应的温度为-80～0℃。作为优选的方案，在上述反应温度条件下，再添加完如式Ⅱ所示的化合物后，保温约2～3小时。

更为详尽的，可以参照实施例1～5。

本发明的目的之二在于提供卡泊三醇的制备方法，该方法简化了现有工艺，可实现规模化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

卡泊三醇的制备方法，在所述硅醚保护卡泊三醇的制备方法的基础上，用四丁基氟化铵将所得硅醚保护卡泊三醇的硅醚保护基脱去，得到如式Ⅰ所示的化合物，

作为优选的方案，脱去硅醚保护基的反应在惰性气体环境下进行。