[发明专利]一种卤代4-色满酮衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学药物制备方法，具体是指一种卤代4-色满酮衍生物的制备方法。

背景技术

4-色满酮是一类具有广泛生物活性的天然化合物,以多种形式存在于自然界,具有广泛的生物活性，如抗炎和抗变态反应活性、抗癌活性、抗血小板凝聚以及优良的抗菌活性,它同时是许多中药的有效成分，在药物合成中具有重要的意义。将该类化合物引入到药物合成中，发现在色满酮类及其衍生物中许多具有重要的生理活性及药理作用。Loggia等从Mucscari comoum中分离出的5种3-芳甲基-4-色满酮类化合物，实验表明所有化合物对巴豆油诱导的小鼠耳肿胀均具有显著的抑制作用；Bikker等合成了一些7-[2-(咪唑基)乙氧基]-4-色酮类化合物和7-[2-(咪唑基)乙氧基]-4-色满酮类化合物并对其抗癌活性进行了研究，结果表明这些化合物均具有抑制法呢基转移酶活性，其中7-[2-(咪唑基)乙氧基]-4-色酮和7-[2-(咪唑基)乙氧基]-4-色满酮的抑制法呢基转移酶的IC50分别为2.6，4.4μmol·L^-1。Kataoka等合成了一些8位酰胺基4-色满酮衍生物，并且测试了其抑制兔小肠体外乙酰辅酶A活性和大鼠血清的胆固醇总含量。

背景技术

色满酮类化合物的合成方法很多，常用的有以下2种：

据HETEROCYCLES,1994,28(9):2099-114，Acta Chim Hung,1988,125(2):303-12和J Med Chem,1969,12(2):277-9报道。以丙烯酸和丙烯酰氯为原料与取代苯酚在甲醇钠存在下，经加成反应，得到苯氧丙酸甲酯，再经水解，环合得色满酮，其中加成反应反应时间长收率低，而且环合存在异构体，分离难度大，操作复杂，无工业化前景。

据WO2008043019；Bioorganic&Medicinal Chemistry 14(2006):2545-2551中细报道，以取代苯酚与卤代丙酸在碱性条件下加热回流制得芳氧丙酸钠，缩合产物用盐酸酸化得到芳氧丙酸，继而在室温下通过浓硫酸脱水环合得到色满酮，此工艺采用了浓硫酸作为环合试剂，对环境污染大。或者据J Am Chem Soc.1954,76(20):5065-5069；J Indian Chem Soc,1958,35(2):95-8；Tetrahedron Letters 44(2003)4007-4010报道，采用草酰氯为酰化试剂，再使用三氯化铝经分子内Friedel-Crafts酰化反应得到4-色满酮类化合物。这样的方法存在三废严重，催化剂昂贵，工艺周期长，产率低等缺点。另外，浓硫酸催化下的环合必须控制在室温，温度过高容易出现碳化，但是也会存在重排异构体的产生。使产率降低。

因此提供一种工艺简单、三废量少，成本低的卤代4-色满酮衍生物的制备方法实为必要。

发明内容

本发明克服现有工艺时间长，操作复杂，产率低的的不足，提供了一种成本低，收率高，操作简单，周期短，适合工业化生产的全新的制备工艺。

为了达到上述目的，本发明采用的方案为：

步骤1：酯化反应

以式(II)化合物与式(III)化合物为起始原料，得到式(IV)化合物，该反应可在无溶剂或者稳定的惰性溶剂中进行，所选溶剂包括：卤代脂肪烃如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，酯类如乙酸乙酯等，乙腈，酮类如丙酮等，醚类如乙醚，四氢呋喃，二异丙基醚等，芳烃及其衍生物如甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，硝基苯等，烷烃如石油醚等，其中优选溶剂为硝基苯；

所选式(III)化合物用量为1:0.9—1.5之间，优选1:1.1；

根据所选用的溶剂，该步骤的反应温度可以在宽泛的范围内变化，例如反应温度为-20℃-100℃之间，优选为-5℃—50℃，更优选为20-35℃；

R₅为卤素时，该步骤所选用的缚酸剂包括碱金属及其碱土金属等的氢氧化物，如：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，氢氧化钙等，碳酸盐、碳酸氢盐如碳酸钾，碳酸钠等，碳酸氢钾，碳酸氢钠等，醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等，优选氢氧化钠，有机胺如三甲胺，三乙胺，吡啶等及其衍生物，优选为三乙胺；