[发明专利]一种重结晶降低螺旋霉素杂质的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种重结晶降低螺旋霉素杂质的方法。

背景技术

螺旋霉素碱是由二链霉菌(S.ambofacienss)所产生的多组份大环内酯类抗生素，其分子结构是含有十六个骨架的大环内酯部分，为白色或淡黄色无定形物质，味苦，为碱性抗生素。可溶于氯仿、醇类、已醇、酮、乙酸丁酯等有机溶剂，微溶于水。其硫酸盐溶于水和低级醇类。其熔点为：SPMI：134～137℃：SPMⅡ：130～133℃：SPMⅢ：128～131℃。在231～232nm处有紫外线吸收峰。本身有发色基因，遇浓硫酸或盐酸呈紫色反应、麦牙酚反应、茚三酮反应、坂口反应、双缩脲反应、斐林反应呈阳性。

螺旋霉素是由菌种经过一级、二级、发酵三级培养，发酵液经过板框过滤、丁酯萃取、丁酯液反萃取、酸水结晶、湿品干燥而得。由于发酵过程中会存在异常代谢，导致发酵液中出现多种杂质，而这些杂质经过溶媒萃取精制后仍不能完全去除。

发明内容

本发明针对上述技术中存在一般方法所制得螺旋霉素内含有不易去除的杂质，发明一种重结晶降低螺旋霉素杂质的方法，旨在得到一种纯度较高的螺旋霉素，其包括下述步骤：

(1)配制磷酸二氢钾和草酸的混合溶液：按质量溶解量为1.0～1.5％将磷酸二氢钾溶于水中，然后用草酸调节pH值为2～3；

(2)固体螺旋霉素溶解反应：按固态螺旋霉素质量溶解量为7×10⁴～1.2×10⁵μ/ml将固态螺旋霉素投入步骤(1)所得的混合溶液中，保持温度为25～40℃搅拌溶解；

(3)氢氧化钠溶液反应：向步骤(2)所得螺旋霉素溶液中加入质量浓度为12～15％氢氧化钠溶液，按升温速率为35～55℃/h升温60～90min，然后保持温度为50～65℃下搅拌30～50min进行结晶；

(4)离心分离得到湿粉，湿粉重复步骤(1)、(2)、(3)操作1～3次，再次得到湿粉干燥即可得到低杂质螺旋霉素。

其中，步骤(3)中加入氢氧化钠溶液调节pH值为9.0～9.4，氢氧化钠溶液加入时间为30～50min。

其中，步骤(4)中所述的干燥为保持温度为30～75℃干燥12h。

本发明的有益效果：

利用本发明中的通过改变磷酸二氢钾和草酸的用量，然后把螺旋霉素成品重新溶解到磷酸二氢钾和草酸溶液中，重新结晶，把螺旋霉素中的杂质进一步的去除，使得所得螺旋霉素内杂质大大降低，进而提高产品质量，最终所得螺旋霉素收率高达90～95％；进一步的本发明直接利用螺旋霉素溶解形成螺旋霉溶液进行重结晶，大大增加了螺旋霉素的纯度，而且，本发明工艺流程较为简捷，易操作，成本低。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。

实施例1

(1)按质量溶解量为1.0％将磷酸二氢钾溶解于去离子水中，然后用草酸将磷酸二氢钾溶液pH值调节为2.0。(2)按固态螺旋霉素质量溶解量为7×10⁴μ/ml向所得混合溶液中加入固体螺旋霉素，25℃搅拌溶解，所得为螺旋霉素溶液。(3)向螺旋霉素溶液中加入质量浓度为12％的氢氧化钠溶液，控制氢氧化钠溶液加入过程时间为30～50min，直至将pH值调节为9.0，然后按升温速率为35℃/h升温90min，保持温度为50℃搅拌50min进行结晶。(4)离心分离得到湿粉，湿粉重复步骤(1)、(2)、(3)操作1次，再次得到湿粉保持温度为30℃干燥12h即可得到低杂质螺旋霉素，其收率是90％。

实施例2

(1)按质量溶解量为1.3％将磷酸二氢钾溶解于纯化水中，然后用草酸将磷酸二氢钾溶液pH值调节为2.5。(2)按固态螺旋霉素质量溶解量为9.5×10⁴μ/ml向所得混合溶液中加入固体螺旋霉素，33℃搅拌溶解，所得为螺旋霉素溶液。(3)向螺旋霉素溶液中加入质量浓度为13％的氢氧化钠溶液，控制氢氧化钠溶液加入过程时间为30～50min，直至将pH值调节为9.2，然后按升温速率为45℃/h升温75min，保持温度为65℃搅拌40min进行结晶。(4)离心分离得到湿粉，湿粉重复步骤(1)、(2)、(3)操作2次，再次得到湿粉保持温度为53℃干燥12h即可得到低杂质螺旋霉素，其收率是93％。

实施例3