[发明专利]鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。

背景技术

依托波苷(Etoposide，VP-16)和替尼泊苷(VM-26)是临床上治疗肿瘤的鬼臼毒素类衍生物，依托泊苷在临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸癌，疗效较好，也用于淋巴瘤的治疗。替尼泊苷主要治疗何杰金和非何杰金淋巴瘤且具有明显效应，对脑瘤，儿童淋巴细胞性白血病也有治疗作用。但是，上述抗肿瘤药物的抑瘤谱比较窄，同时伴有严重的骨髓抑制及胃肠道副反应等。鬼臼毒素类衍生物一般对人口腔上皮癌(KB)细胞以及对小鼠淋巴细胞白血病细胞(L1210)具有很好的增殖抑制作用，而对人肺癌(非小细胞肺癌细胞株A549)细胞没有增殖抑制作用或很差，因此，本领域亟需寻找一种抗瘤谱广的鬼臼毒素类衍生物，以有效解决鬼臼毒素类化合物抗瘤谱窄，毒副作用大等缺陷。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了解决现有的鬼臼毒素衍生物的抑瘤谱比较窄，有严重的骨髓抑制及胃肠道副反应等，而提供了一种与现有技术完全不同的鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的鬼臼毒素衍生物具有良好的肿瘤细胞抑制活性，一些化合物的抗肿瘤活性明显优于依托泊苷，部分化合物对人肺癌细胞(非小细胞肺癌细胞株A549)具有较好的抑制活性，这为扩大鬼臼毒素类化合物的抗瘤谱，并开发高效低毒的鬼臼毒素类衍生物提供了新的研发方向，并且本发明的鬼臼毒素衍生物的制备方法简单，具有良好的市场开发前景。

本发明提供了下列通式I所示鬼臼毒素衍生物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物；

其中，用*号标注的碳为α构型手性碳或β构型手性碳；

X为氧或氮；

R₁为单取代或多取代，取代位置任意，R₁为卤素、C₁～C₄的烷基、C₁～C₄的烷氧基、氨基、硝基和羟基中的一种或多种；

R₂为氢或C₁～C₄的烷基；

当X为O，且R₁为单取代时，R₁不为2-氯，6-氯或5-溴；

当X为N，且R₁为单取代时，R₁不为2-氯或6-氯；

当X为N，且R₁为双取代时，R₁不为4-氯和6-甲基；

当R₂为氢时，用*号标注的碳为β构型手性碳；当R₂为C₁～C₄的烷基时，用*标注的碳为α构型手性碳。

R₁中，所述的卤素较佳地为氟、氯、溴或碘。

R₁或R₂中，所述的C₁～C₄的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基。所述的丁基为正丁基、异丁基或叔丁基。

R₁中，所述的C₁～C₄的烷氧基较佳地为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。所述的丙氧基较佳地为正丙氧基或异丙氧基。所述的丁氧基较佳地为正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。

通式I化合物中，R₁表示的取代基较佳地位于吡啶环的碳原子的2位、5位和6位中的一个或多个。

通式I化合物中，当X为氧，R₂为氢时，R₁较佳地为卤素、C₁～C₄的烷基、C₁～C₄的烷氧基、氨基和羟基中的一种或多种；R₁表示的取代基较佳地位于吡啶环的碳原子的2位、5位和6位中的一个或多个。