[发明专利]格氏反应合成3－( 2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，更特别涉及一种格氏反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法。 

背景技术

3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸(I)是合成雷美替胺(Ramelteon)的重要中间体。雷美替胺为日本Takeda公司研制的选择性褪黑激素受体激动剂，于2005年9月以商品名RozeremTM首次在美国上市，用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效，2008年5月在日本获得批准。该药不良反应较少，长期使用不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性，是首个不作为特殊管制的失眠症治疗药物。化合物(I)虽有商品出售，但价格较高， 

中国医药工业杂志，2010，41(1)14-16公布了以下合成路线，虽然步骤有所缩短，但是仍然用到了多聚磷酸、四氯化碳、苯等毒性大的化学品，不适宜工业放大生产： 

华西要学杂志2012，27(4)：365-367公布了五步合成目标化合物，但仍用到了强酸性化学品，三废比较厉害。 

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种格氏反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，该方法收率较高，后处理方便降低了反应周期中的潜在危险，适合规模化工业化生产。 

本发明采用的技术方案是： 

1.一种格氏反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，其特征在于，包括以下步骤： 

(1)化合物(II)与化合物(III)在有机溶剂中，在0-120℃下发生格氏反应，得到化合物(V)； 

(2)化合物(V)在碱溶液中发生水解反应，得到化合物(I)； 

优选地，在步骤(1)中，有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或几种。 

更优选地，在步骤(1)中，反应的温度为60-80℃。 

优选地，在步骤(2)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或几种。 

与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种格氏反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，该方法只用二步即可合成到目标分子，原料易得且价廉，合成周期非常简短，操作方便，第一步巧妙地利用格氏反应构建了碳链，收率较高，后处理方便，而且省去了双键氢化反应步骤，大大节省了催化剂的成本，降低了反应周期中的潜在危险，适合规模化工业化生产。 

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。 

实施例1 

制备化合物(V)，3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸甲酯 

氮气保护下向干燥的反应器中投入II(100g,0.60mol,1eq)，四氢呋喃 

(1L)，降温至5摄氏度，缓慢滴加化合物(III)(133g，0.60mol,1eq)的四氢呋喃(1L)溶液，滴毕，于60℃反应8h。反应毕，倾倒至冰水混合物中，乙酸乙酯萃取两次，减压蒸除溶剂，用正己烷重结晶得100g白色低熔点固体，即化合物(V)，收率为80.0％，mp30-32℃。 

实施例2 

制备化合物(V)，3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸甲酯 

氮气保护下向干燥的反应器中投入化合物(II)(100g,0.60mol,1eq)，甲基叔丁基醚(1L)，降温至5摄氏度，缓慢滴加化合物(III)(133g，0.60mol,1eq)的甲基叔丁基醚(1L)溶液，滴毕，于60℃反应8h。反应毕，倾倒至冰水混合物中，乙酸乙酯萃取两次，减压蒸除溶剂，用正己烷重结晶得95g白色低熔点固体，即化合物(V)，收率为76.0％。 

实施例3 

制备化合物(V)，3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸甲酯 

氮气保护下向干燥的反应器中投入化合物(II)(100g,0.60mol,1eq),乙醚(1L)，降温至5摄氏度，缓慢滴加化合物(III)(133g，0.60mol,1eq)的乙醚(1L)溶液，滴毕，于20℃反应8h。反应毕，倾倒至冰水混合物中，乙酸乙酯萃取两次，减压蒸除溶剂，用正己烷重结晶得58g白色低熔点固体，即化合物(V)，收率为46.0％。 

实施例4 

制备化合物(I)，3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸