[发明专利]一种替尼类药物的盐及其制备方法

说明书

本发明涉及抗癌药物N‑(4‑{[6,7‑双(甲氧基)喹啉‑4‑基]氧基}苯基)‑N'‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二甲酰胺的L‑苹果酸盐和氢溴酸盐的新晶型及其制备方法，所述苹果酸盐新晶型的X‑射线粉末衍射图中在2θ为9.33,11.75,13.44,15.16,19.72,23.14,25.92度的位置有峰，氢溴酸盐的新晶型的X‑射线粉末衍射图中在2θ为8.68,13.01,17.45,19.52,20.05,21.71,23.29,26.28度的位置有峰；所述新晶型具备较好的理化性质，有利于生产中操作，可用于药物制剂。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种替尼类药物的盐、晶型及其制备方法。

背景技术

Cabozantinib(本发明将其中文名译为卡布替尼)，化学名为N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，其结构如式(01)所示，其L-苹果酸盐的结构如式(I)所示；2012年11月，美国FDA批准卡布替尼L-苹果酸盐用于治疗进行性转移性甲状腺髓样癌(MTC)：

PCT申请WO2005030140公开了卡布替尼的制备方法和其具有调节激酶信号转导的活性作用；中国申请CN201080012656.5中公开了卡布替尼苹果酸盐的不同晶型，提示卡布替尼的溶解性较差，卡布替尼的不同盐具有不同理化性质，卡布替尼苹果酸盐相对于列举的其它盐，具有更好的用于制备药物组合物的性质。因药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性等方面可能会有显著不同，会对药物的储存转移、应用、稳定性、生物利用度、疗效等产生不同的影响；不同盐和/或晶型的理化性质等可能存在极大差异；为了得到更有效的盐和/或晶型，仍然需要对卡布替尼的盐和卡布替尼苹果酸盐的结晶行为进行全面的考察，以得到满足制剂等生产要求的有利盐和/或晶型。

发明内容

发明概述

本发明第一方面提供了卡布替尼苹果酸盐的晶型A1，A2。

本发明第二方面提供了卡布替尼的氢溴酸盐。

本发明第三方面提供了卡布替尼氢溴酸盐基本上纯净的新晶型，本发明命名为晶型I。

本发明第四方面提供了所述卡布替尼苹果酸盐晶型A1，A2及卡布替尼氢溴酸盐及氢溴酸盐晶型I的制备方法。

术语定义

“晶型”是指化合物在晶格中的分子的独特的有序排列和/或构象。

“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

“基本上不含”一种或多种其它晶型是指其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

X-射线粉末衍射“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在图中。

“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。