[发明专利]适于作为用于对淀粉样沉积物成像的化合物的前体的新的苯并呋喃

说明书

本申请是申请日为2009年8月28日、申请号为200980142788.7(国际申请号为PCT/SE2009/050972)、名称为“适于作为用于对淀粉样沉积物成像的化合物的前体的新的苯并呋喃”的发明专利申请的分案申请。

本专利要求美国临时申请61/092,851(提交于2008年8月29日)的优先权。将上面引用的专利申请的全部内容通过引用的方式并入本专利。

技术领域

本发明涉及新的衍生物，其适于作为用于对哺乳动物诸如有生命的患者中的淀粉样沉积物成像的化合物的前体，还涉及它们的组合物、使用方法和制备所述化合物的方法。衍生自这些前体的化合物用于以下方法：对脑中淀粉样沉积物体内成像，以便通过成像技术诸如正电子发射断层扫描(PET)对阿尔茨海默病进行死前诊断。所述化合物还可以用于测量阿尔茨海默病治疗剂的临床功效。此外，本发明还披露了结晶形式的前体化合物。

背景技术

淀粉样变性(amyloidosis)是进行性、不可治愈的代谢性疾病，其病因未知，且其特征在于：一个或多个器官或机体系统中的蛋白质异常沉积物。淀粉样蛋白例如是由骨髓机能障碍而产生的。在所蓄积的淀粉样沉积物损害正常的机体功能时发生淀粉样变性，淀粉样变性能够导致器官衰竭或死亡。这是一种罕见的疾病，每1,000,000人中发生约8例。它同等影响男性和女性，通常形成在40岁后。已经鉴别了至少15种淀粉样变性。每一种都与不同种类蛋白质的沉积物有关。

淀粉样变性的主要形式是原发性全身性、继发性和家族性或遗传性淀粉样变性。

也存在与阿尔茨海默病有关的另一种形式的淀粉样变性。原发性全身性淀粉样变性通常形成在50岁与60岁之间。美国每年新诊断约2,000例，原发性全身性淀粉样变性是这种疾病的最常见形式。它也被称为轻链-相关性淀粉样变性(light-chain-related amyloidosis)，它的发生也可能与多发性骨髓瘤(骨髓癌)有关。继发性淀粉样变性是慢性感染或炎性疾病的结果。它经常与家族性地中海热(一种细菌感染，以寒意、虚弱、头痛和反复发热为特征)、肉芽肿性回肠炎(小肠的炎症)、霍杰金氏病、麻风、骨髓炎和类风湿性关节炎有关。

家族性或遗传性淀粉样变性是该疾病的唯一遗传形式。它发生在大多数人种的成员中，每个家族都具有不同的症状模式和器官牵连(organ involvement)。遗传性淀粉样变性被认为是常染色体显性的，这意味着仅需一个拷贝的有缺陷基因即可导致该疾病。患有家族性淀粉样变性的父母的孩子中形成该疾病的风险为50-50。

淀粉样变性能够牵涉机体中的任意器官或系统。心脏、肾脏、胃肠系统和神经系统是最经常受到影响的。其它常见的淀粉样蓄积部位包括脑、关节、肝脏、脾脏、胰腺、呼吸系统和皮肤。

阿尔茨海默病(AD)是最常见形式的痴呆，这是一种神经疾病，其特征在于：心智能力(mental ability)的丧失严重到足以干扰日常生活的正常活动，持续至少六个月，刚出生时不存在。AD通常发生在老年人中，以认知功能(例如回忆、推理和计划)衰退为突出特征。

有二百万至四百万美国人患有AD；预计该数字到21世纪中期在全部年龄段的人口中增长至多达一千四百万。尽管少数人在四五十岁形成该疾病，不过AD主要影响老年人。AD影响65岁与74岁之间全部人口的约3％、75岁与84岁之间人口的约20％和85岁以上人口的约50％。

淀粉样Aβ-肽在脑中的蓄积是所有形式AD的病理标志。一般认为，脑淀粉样Aβ-肽的沉积是驱使AD发病的主要影响因素(Hardy J and Selkoe D.J.,Science.297：353-356,2002)。

成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，在监测淀粉样沉积物在脑中的蓄积是有效的且为用于测量与AD进展的关联的有效技术(参见例如Miller,Science,2006,313,1376)。这些技术的应用需要开发容易进入脑并且在体内与淀粉样沉积物选择性结合的放射性配体。

存在对结合淀粉样蛋白的化合物的需求，所述化合物能够穿越血-脑屏障，进而能够在诊断中使用。此外，重要的是，通过测量AD斑块水平的变化而测量对AD患者给予治疗的效果，进而能够监测所述治疗的功效。