[发明专利]一种川芎嗪的高收率制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及一种川芎嗪的高收率制备方法。

背景技术

川芎嗪为伞形科本属植物川芎的根茎中分离提纯得到的一种生物碱，化学名称为2,3,5,6-四甲基吡嗪，简称四甲基吡嗪。其具有扩张血管、轻度降压、抑制血小板黏附聚集和血栓形成、抑制平滑肌细胞和成纤维细胞增生等较为良好的药理作用，目前已引起国内外医学界的广泛关注。现在临床上主要用于治疗闭塞性血管疾病，如脑栓塞、冠心病、心绞痛、脉管炎、慢性肺心病、慢性肾功能衰竭等。

川芎嗪为无色针状结晶，分子量为138.20。熔点为80-82℃(显微测定)，沸点为190℃，密度为1.080g/cm³。具有特殊异臭，有吸湿性，易升华。易溶于热水、石油醚,溶于氯仿、稀盐酸，微溶于乙醚,不溶于冷水。其结构式为：

目前川芎嗪制备方法主要有三类：一类是生物法，主要以葡萄糖为原料，经由微生物发酵制得的天然产品；一类为分离提纯法，六十年代，Kosuqe等从枯草杆菌代理产物中分离出川芎嗪，随后又从发酵大豆、可可豆、烟草等中分离出川芎嗪，我国主要是从川芎中分离提纯；另一类为化学合成法，大多以2,3-丁二酮，2,3-丁二胺或者丁酮与亚硝酸乙酯为原料合成。

生物法缺点在于收率低，生产工艺复杂；而分离提纯法的提取过程繁杂，需消耗大量的有机溶剂，且在排放物中残留大量有机溶剂，对环境污染大，由于川芎嗪熔点低、易挥发的特点，常压蒸馏会随水蒸气馏出，从而使得生产成本高、产率低。化学合成法中也有较多的制备方法，但往往反应时间长、能耗大、收率低，例如专利CN200610054510.2提供了一种川芎嗪的制备方法，以3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、乙醇为原料，N₂保护，以二氧化锰或氧化铜为氧化剂，后处理通过两次减压蒸馏得到产物，反应时间长、能耗大、收率小于72％。

现需要一种新的制备方法，工艺简便，节能环保，提高收率。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种川芎嗪的高收率制备方法，反应时间大幅缩短，提纯处理更加简便、更加节能环保，而所制备的川芎嗪为类白色的针状晶型，晶型和色泽均优于现有技术，川芎嗪最终收率可达91％。

本发明提出的一种川芎嗪的高收率制备方法，包括如下步骤：

S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为28-33wt％，将反应容器中混合物料的温度升高至80-90℃，保温0.8-1.2h后，冷却至室温得到混合溶液，在升温和保温的过程中保持搅拌；

S2、向S1所得的混合溶液中加入1.8-2.1mol/L氢氧化钠溶液至pH为9-10，然后降温至10-15℃，搅拌10-20min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪。

优选地，S1中，3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为0.8-1.2：2-3：0.5-0.7。

优选地，S1中，3-羟基-2-丁酮与水的重量体积比(g/ml)为0.7-1.3:1.75-3.25。

优选地，S1中，升温和保温的过程中采用水浴或者油浴方式。

优选地，S1中，冷却至室温过程中降温速度为0.8-1.2℃/min。

优选地，S1中，将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为29-32wt％，3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为0.9-1.1：2.4-2.6：0.6，3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为0.9-1.1:2-3，将反应容器中混合物料水浴加热至82-88℃，水浴保温0.9-1.1h后，冷却至室温得到混合溶液，在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌，冷却至室温过程中降温速度为0.9-1.1℃/min。

优选地，S1中，将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为30wt％，3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为1：2.5：0.6，3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为1:2.5，将反应容器中混合物料水浴加热至85℃，水浴保温1h后，冷却至室温得到混合溶液，在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌，冷却至室温过程中降温速度为1℃/min。

优选地，S2中清洗滤饼的水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为0.9-1.3：0.7-1.1。