[发明专利]一种化合物及其制备方法以及美登素DM1的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及美登素DM1的制备方法以及制备美登素DM1的中间体化合物的制备方法。

背景技术

Kadcyla(ado-trastuzumabemtansine，(I))，是罗氏制药开发的抗体药物偶联物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂美登素DM1(II)偶联而成，用于治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌。

US6333410公开了一种以安斯菌素P3(简称AP3)为起始原料制备美登素DM1的方法。该方法第一步通过还原化水解反应得到美登醇；第二步经由美登醇与双巯基基N-甲基丙氨酸发生酯化反应得到100％差向异构化的双巯基基中间体；第三步为柱层析得到C3为S构型的双巯基中间体；第四步再进行还原得到美登素DM1。步骤一中以安斯菌素P3还原水解得到美登醇，最优选的反应条件需要在氮气保护下，-37℃到-45℃之间控温三小时以上，这对于中试合成造成很大的不便，提升了生产成本，限制了该方法在生产上的应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件温和的美登素DM1的制备方法以及美登素DM1的中间体化合物及其制备方法。

一种化合物，其化学结构式如下：

其中R选自乙基、叔丁基、甲氧基酰基甲基、-(CH₂)_nOH(n＝1，2，3，4)中的任意一种。

一种制备化合物的方法，其以AP3为原料，以LiAl(t-Bu)₃H为还原剂制得美登醇，然后美登醇与谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐(NCA)发生酯化反应，在缩合剂存在条件下与化合物COOH(CH₂)₂SSR反应制得下述化合物1，其中R选自乙基、叔丁基、甲氧基酰基甲基、-(CH₂)_nOH(n＝1，2，3，4)中的任意一种，其反应式为：

一种美登素DM1的制备方法，由下述化合物1经还原反应制得，

其中R选自乙基、叔丁基、甲氧基酰基甲基、-(CH₂)_nOH(n＝1，2，3，4)的任意一种。

本发明的制备美登素DM1的方法中，以AP3为原料，以LiAl(t-Bu)₃H为还原剂制得美登醇，使得生成美登醇的反应过程更加温和，美登素DM1的产率高达91％。

具体实施方式

下面结和具体实施方式对本发明的美登素DM1的制备方法以及美登素DM1的中间体化合物及其制备方法作进一步详细说明。

下述具体实施方式中，核磁共振由BrukerAMX-400型和INVOA-600型核磁共振仪测定，其中以TMS为内标，化学位移单位为ppm；柱层析用青岛海洋化工厂生产的200-300目硅胶；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60－90℃。

一种用于制备美登素DM1的方法，其包括以下步骤：

步骤一：以AP3为原料制备美登醇。向配有温度计和滴液漏斗的反应瓶中加入100gAP3，然后将500ml无水四氢呋喃加入到反应瓶中，在-10℃到10℃氮气保护下，滴加浓℃为1mol/L的LiAl(t-Bu)₃H四氢呋喃溶液。待LiAl(t-Bu)₃H四氢呋喃溶液滴加完毕，反应液控制在-10℃到10℃，搅拌2到5小时，反应液进一步冷却到0℃到4℃，滴加150ml水。水滴加完后，反应液在-10℃到10℃的温度条件下，搅拌30分钟，然后加入200ml含有质量分数为1％甲酸的乙酸乙酯溶液，待充分反应后，经过滤除去白色沉淀物，将滤液浓缩得白色泡沫固体，然后在甲醇/二氯甲烷1％到4％梯度下进行柱层析，得到白色固体状的66g美登醇，产率为87％。

步骤二：制备美登素中间体化合物1。美登醇与NCA发生酯化反应，在缩合剂存在条件下与化合物R取代的3-双巯基丙酸(反应得到化合物I，其中R选自乙基、叔丁基、甲氧基酰基甲基、-(CH₂)_nOH(n＝1，2，3，4)，其反应式为：