[发明专利]八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学技术领域，具体涉及八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物及其制备方法。

背景技术

杂环化合物是迄今为止最大的有机化学物的经典分支，并且在生物制药和化学工业领域起着极为重要的作用。尤其含氮杂环化合物具有广泛的生物活性,在医药、农药和生命科学等各个领域都占有极其重要的地位,这些化合物的合成一直是有机合成领域的研究热点。

含氮杂环化合物除了其固有的能跟靶点结合,是这些药物潜在的活性中心，具有生物活性外,还体现在围绕它的支架能被广泛取代或官能团化的能力。合成含氮杂环化合物具有广泛的治疗应用,如抗菌，抗真菌，抗分支杆菌,杀锥虫，抗HIV活性，抗结核，抗疟药，除草,镇痛药，抗炎药，肌肉松弛剂,抗惊厥,抗肿瘤和脂质过氧化抑制剂，催眠药，抗抑郁药，抗肿瘤，驱虫药和杀虫剂等(Mittal,A.,Sci.Pharma.,2009,77,497；Nagalakshmi,G.,Indian J.Pharma.Sci.,2008,70,49；Joule,J.A.,Mills,K.,Heterocyclic Chemistry,4^th Ed.,Blackwell Publishing,2000,369；Nekrasov,D.D.,Chemistry of Heterocyclic Compounds,2001,37,263；Sperry,J.B.,Wright,D.L.,Current Opinion in Drug Discovery and Development,2005,8,723；Polshettiwar,V.,Varma,R.S.,Pure Appl.Chem.,2008,80,777；Katritzky,A.R.；Chemistry of Heterocyclic Compounds,1992,28,214)。

八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶类结构是新药研发中很重要的中间体。许多在研药物中都含有该类结构。该类中间体具有刚性的并环结构，含有两个氮原子，从而具有双官能团结构。极有助于新药研发。而本发明所述的八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物同时具有羧基或者酯基，具有三官能团结构因而更适合作为新药研发的核心中间体。

Novartis(US 2005/0234040 A1),专利(US 2007/0238726 A1),Array Biopharma(WO2009/140320 A1),Sunshine Lake Pharma(WO 2013/071697 A1),Roche(WO 2009/053715 A1),Cephalon(WO 2014/052699 A1)和Schering(WO 2011/149874A2)报道在结构上引入八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶后的衍生物；结构式(XIX,XX,XXI,XXII,XXIII,XXIV和XXV)可用于开发抗增殖性疾病(癌症)的药物。

Biogen Idec(WO 2012/058645 A1)和Abbott(US 2011/0152243 A1)报道在结构上引入八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶后的衍生物；结构式(XXVI和XXVII)可用于开发抗自身免疫性疾病的药物。

GSK(WO 2007/124423A2)报道在结构上引入八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶后的衍生物；结构式(XXVIII)可用于开发抗炎性疾病的药物。

Purdue University(WO 2011/116287A2)报道在结构上引入八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶后的衍生物；结构式(XXIX)可用于开发抗炎性疾病的药物。

Abbott(US 2002/0019388)报道在结构上引入八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶后的衍生物,可用于开发免疫缺陷病毒综合征(艾滋病)的药物。

目前关于八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的合成，文献报道的方法主要有以下几种方式：