[发明专利]一种还原N-亚硝基脂肪环制备N-氨基脂肪环化合物的绿色合成方法

说明书

 

 技术领域

本发明涉及一种N-氨基脂肪环化合物的合成，更准确地说是一种在二氧化碳介质下锌粉还原N-亚硝基取代脂肪环制备相应N-氨基脂肪环化合物的绿色合成方法。

 

背景技术

  N-氨基脂肪环如N-氨基哌啶、N-氨基哌嗪、N-氨基吡咯烷和N-氨基吖丁啶等结构如下所示，是药物常见单元结构。

 根据文献报道，目前N-氨基脂肪环化合物主要由相应的N-亚硝基还原制备而得，反应方程式如下：

根据相关文献报道，目前主要的还原方法有三类。第一类，如专利WO2007/127688，US2006/4055，US2010/48589，WO2013/19548，US4267175，WO2007/46550和WO2009/121872等，或又如文献.Journal of the American Chemical Society; vol. 104; (1982); p. 766 – 773，Journal of Organic Chemistry; vol. 65; nb. 9; (2000); p. 2723- 2727，Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999); (1981); p. 604 – 609等报道的采用氢化铝锂作为还原剂，还原亚硝基制备N-氨基环烷烃。以氢化铝锂作为还原剂时，其溶剂主要为四氢呋喃、乙醚或乙醚与四氢呋喃的混合溶剂，反应需要在充有氮气或氩气的环境下进行。该反应的主要缺陷是使用价格昂贵的氢化铝锂，且用量较大，经济效益差；并且氢化铝锂遇水会产生爆炸性分解，反应体系的溶剂主要是醚类，其与空气混合也可能爆炸，因此安全性差；由于该体系反应存在的不安全隐患，反应需要在保护气的环境下进行，从而使工艺变得较复杂。

第二类是如专利WO2007/46550和WO2005/26149或如文献.Journal of Organic Chemistry; vol. 49; nb. 19; (1984); 3470-3473，Organic and Biomolecular Chemistry; vol. 9; nb. 13; (2011);  4977–4982，etrahedron; vol. 38; nb. 3; (1982); p. 419-423报道的以氯化钛作为还原剂。以氯化钛作为还原剂时，溶剂主要为水，甲醇溶液或醋酸铵溶液。该反应的主要缺陷是氯化钛属于高毒物，受热或遇水分解放热且放出有毒的腐蚀性烟气。

第三类是以锌酸还原体系、以锌粉作为还原剂，锌酸还原体系中使用的酸介质主要为醋酸，如专利WO2007/46550，US2663706，WO2009/64836，US2663706，EP2336105，WO2012/87772，US2002/198205和US2003/187023或如文献Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal; vol. 19; (1985); 829-832，Journal of Organic Chemistry; vol. 73; nb. 16; (2008); 6119 – 6126和Journal of Heterocyclic Chemistry; vol. 24; nb. 3; (1987); 725-731报道的还原方法均是以醋酸为酸介质的还原体系。另，还有如专利WO2004/76444，WO2013/19548和US4797399，或如文献Journal of Medicinal Chemistry; vol. 48; nb. 20; (2005); 6491-6503报道的以盐酸为酸介质进行还原。这类反应待反应完全后都需要进行碱化、过滤，滤液萃取，干燥有机层，真空浓缩，提纯。由于反应体系中最后都有水且产品水溶性较好，产品在水相中不易萃取，所以这类反应的萃取效果不佳。另外，此类反应主要采用乙醇，甲醇与乙酸的混合溶剂或乙醇，甲醇与盐酸的混合溶剂，需要使用大量有机溶剂，同时反应发出大量氢气和含有甲醇或乙醇的蒸气，它们均可与空气可形成爆炸性混合物，且甲醇易燃有剧毒，对人体和环境都会造成不良影响。

发明内容