[发明专利]一种硫酸依替米星的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种硫酸依替米星的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

硫酸依替米星，是我国自主研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。

中国专利CN1040177C(申请号：93112412.3)公开了一种含1-N-乙基庆大霉素C_1a或其盐的制备方法及药用制剂，并阐述了1-N-乙基庆大霉素C_1a的制备方法：第一步，将提纯的庆大霉素C_1a于室温下溶于水或非质子性有机溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等)，然后加入乙酸钴，滴加乙酸酐的四氢呋喃溶液，后保温反应至反应完全，再经732强酸性阳离子树脂柱提纯浓缩得3,2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a(P1)；第二步，将上步得到的3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a用乙醛进行N-乙基化，然后用硼氢化钠还原得到3,2’,6’-三-N-乙酰基-1-N-乙基庆大霉素C_1a，(P2)，再用氢氧化钠水解得到1-N-乙基庆大霉素C_1a水解溶液，分别经过732强酸性阳离子树脂柱和YPR-Ⅱ大孔树脂柱纯化，得到1-N-乙基庆大霉素C_1a。将解析液减压浓缩后加入硫酸，再于60℃用活性炭脱色，最后冻干得到1-N-乙基庆大霉素C_1a硫酸盐。

中国专利CN201010132460.1公开了一种3,2,6-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a的合成方法，该方法将溶剂更换为甲醇，以乙酸锌、乙酸铜替代乙酸钴等各个方面进行了改进。

以上专利均采用金属离子络合后再进行保护的合成方式，该方式的保护基选择性差，制备的中间体杂质较多，收率不高；还面临重金属污染等环境问题；同时以上合成方式的工业化成本较高。

发明内容

针对以上制备方法中存在的缺点和不足，本发明提供了一种新的硫酸依替米星的制备方法，该方法上保护基时选择性高，副反应少，易于纯化，收率高，生产成本低，更易于工业化生产。

本发明的技术特征是：一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

(1)将庆大霉素C_1a先溶于溶剂DMSO(或DMF)中，然后加入浓度为碳酸钠溶液；降温至0-3℃，滴加芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)/DMSO(或DMF)溶液；滴加完毕后先在0-3℃反应1.5-2.5h，再在室温下反应1.5-2.5h；反应液用大孔树脂纯化后再经浓缩、蒸干后得到黄色油状物中间体A(四芴甲氧羰基庆大霉素C_1a)；

(2)将步骤(1)所得中间体A溶于混合溶剂中，降温至0-5℃，加酸调节pH值为2.5-3.0；溶清后加入乙醛/水溶液，控温0-5℃反应1.5-2.5h；然后加入三乙酰氧基硼氢化钠，控制温度0-5℃、pH2.5-3.0反应3-5小时；最后加入哌啶/DMSO溶液，室温下搅拌0.5-1.5h；

(3)将反应液用大孔吸附树脂柱初步纯化后，解析液经浓缩调pH＝6-8后再经弱酸性阳离子吸附树脂二次纯化，用一定浓度氨水解析并减压蒸干解析液后，得到纯度≥97.5％的依替米星碱纯品；

(4)将依替米星碱纯品加水溶解，滴加浓硫酸至pH＝5-6，室温下用活性炭脱色，过滤，将滤液冻干得到硫酸依替米星。

其中，所用原料按庆大霉素C_1a的量来计：

步骤(1)中，配制碳酸钠溶液所需碳酸钠量为4.0-6.0mol/mol，优选4.8-5.2mol/mol；所需芴甲氧羰酰氯量为4.5-5.5mol/mol，优选4.5-5.0mol/mol；所用大孔吸附树脂型号为HPD-950。

步骤(2)中所用混合溶剂为水和DMSO，体积比例为1.2-1.8：1；所用三乙酰氧基硼氢化钠的量为5.5-6.5mol/mol，优选6.0-6.5mol/mol；所需哌啶/DMSO溶液中哌啶的用量为5-6ml/g；所需乙醛水溶液中乙醛的用量为0.18-0.22ml/g。

步骤(3)中所用大孔吸附树脂型号为HPD-950，弱酸性阳离子吸附树脂型号为HD-2；所述解析用氨水的浓度为0.20-0.40mol/L，优选0.25-0.35mol/L。