[发明专利]富马酸川芎嗪及其制备方法以及药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及富马酸川芎嗪及其制备方法以及药物组合物。

背景技术

川芎嗪是从伞形科植物川芎嗪根茎中提取得到的一种生物碱，化学名称为2,3,5,6-四甲基吡嗪,其结构式如下:

川芎嗪为无色针状结晶，熔点80-82℃,沸点190℃,且具有特殊异臭，有吸湿性，易升华，易溶于热水，石油醚，溶于氯仿、稀盐酸，微溶于乙醚，其中的吡嗪环为其药效基团，所联接的四个取代基主要影响药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄等。

临床上川芎嗪被广泛地用于治疗缺血性心脑血管疾病、缺血性肢体血管性疾病，部分呼吸系统、消化系统、免疫系统等疾病。川芎嗪的药理活性表现在:1、对心、脑血管系统的作用:阻滞细胞外钙经钙通道进入细胞同时阻滞血管平滑肌细胞内储存钙释放，防止钙超载所致水解酶的激活及超氧阴离子的生成，稳定心肌细胞，从而稳定心肌电生理特征；显著降低丙二醛(MDA)含量及显著提高机体内源性超氧化物歧化酶(SOD)活性，改善神经系统功能障碍防治脑缺血性损伤；对血小板体内外聚集均有明显的抑制作用，使全血高切比黏度、低切比黏度、血浆比黏度、红细胞聚集指数、红细胞压积明显下降，增加红细胞变形指数，对血液流变性具有良好的改善作用；扩张冠状血管增加冠脉流量，改善心肌供氧而保护心脏。2、对呼吸系统的作用:通过抑制气道壁转化生长因子(TGF-β1)的表达,减轻气道重建；升高循环血浆中的一氧化氮(NO)，降低血浆中的内皮素(ET1)，抑制缺血组织中NO/ET1的释放及一氧化氮合酶(NOS)活性，改善其缺氧状态，从而保护肺血管的结构和功能，预防肺水肿。3、对消化系统的作用:可能通过抑制胃的运动来抗胃溃疡的发生。4、对免疫系统的作用:对因化疗所引起的免疫功能低下具有明显的恢复作用，可以抑制瘤重，活化T细胞增殖能力；同时具有抑制肿瘤细胞与内皮细胞的黏附作用，可明显抑制相关粘附因子的表达还可以减轻内皮细胞的通透性，阻断肿瘤细胞与基质的粘附，从而减少了肿瘤转移的形成。

但川芎嗪固体脂质颗粒热力学不稳定，应低温冷冻干燥，而且川芎嗪本身易吸湿、易升华，不利于药物的保存及制剂制备。为克服这个缺点，医药工业常用川芎嗪的盐，如盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪一水合物。

申请号为200810010724.9的专利公开了川芎嗪的甲磺酸盐，克服了川芎嗪本身易吸湿、易升华的缺点，而且与现有的磷酸川芎嗪、盐酸川芎嗪相比，具有更稳定的物理性质，但甲磺酸盐在用乙酸乙酯或甲醇/乙醇(包括所有的醇)作溶剂的工艺处理中极易形成甲磺酸酯。欧洲药物评审委员会(EMEA)和人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)制定的指导原则将甲磺酸形成的酯列入基因毒性杂质，基因毒性杂质对DNA具有潜在的破坏性，甚至可能致癌。国际上推荐的基因毒性杂质安全限度(TTC)不超过1.5μg/d,按川芎嗪每天160mg最大剂量计算，甲磺酸酯的控制需要低于9.375PPM。在工艺生产中将甲磺酸酯控制到9.3PPM以下难度较大，而且也不经济。使用富马酸盐则可以避免基因毒性杂质甲磺酸酯的引入。

发明内容

基本背景技术存在的技术问题，本发明提出了富马酸川芎嗪及其制备方法以及药物组合物，与现有的磷酸川芎嗪、盐酸川芎嗪相比，具有更稳定的物理性质，在同样条件下其升华性明显降低，而且富马酸盐更易于在人体内代谢，对人体无毒害，并且制备方法安全、简单，便于过程控制，适合工业化大生产。

本发明提出的富马酸川芎嗪，其结构式如下:

本发明还提出一种制备上述富马酸川芎嗪的方法，将富马酸与川芎嗪以摩尔比为1:1进行称取后，将富马酸溶解在第二有机溶剂中得到溶液A，将川芎嗪溶解在第一有机溶剂中得到溶液B，搅拌溶液B，在搅拌过程中加入溶液A，然后继续搅拌至有固体析出，再加热回流至固体全溶，静置冷却析晶得白色晶体，过滤后再以混合溶液洗涤，在65-75℃真空干燥2-3h得到富马酸川芎嗪，其中混合溶液为第一有机溶剂和第二有机溶剂的混合溶液。

具体实施例中，制备过程的真空干燥温度可以为65℃、65.3℃、66℃、66.6℃、67℃、67.2℃、68℃、68.4℃、69℃、69.5℃、70℃、70.1℃、71℃、71.9℃、72℃、72.2℃、73℃、73.6℃、74℃、74.3℃、75℃，真空干燥时间可以为2.1h、2.15h、2.2h、2.21h、2.3h、2.36h、2.4h、2.43h、2.5h、2.58h、2.6h、2.66h、2.7h、2.74h、2.8h、2.81h、2.9h、2.96h、3h。