[发明专利]四氢环戊二烯并[c]吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的四氢环戊二烯并[c]吡咯类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合以及其作为治疗剂特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CABs）的用途。

背景技术

自1988年以来，以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂通过抑制胃酸分泌以治疗消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症等在临床上得到广泛应用。长期的临床应用发现，现有质子泵抑制剂在药代动力学、药效学方面还有局限性。如：给药时间对药效的影响；夜间酸突破起效慢；酸性条件下不稳定（需要配制成肠制剂）；对CYP450酶的依赖性（导致个体差异显著）等。

钾竞争性酸阻滞剂（Potassium-CompetitiveAcidBlockers，P-CABs）通过直接、可逆性的过程竞争性地抑制H⁺/K⁺-ATP酶中的K⁺而产生作用。与传统质子泵抑制剂相比，P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH条件下稳定的特点。在酸性环境下，P-CABs以离子化形式与H⁺/K⁺-ATP酶结合，阻止H⁺运送及酸分泌到胃腔中，迅速升高胃中pH值。动物实验和临床研究表明：P-CABs具备起效迅速，在1小时内就能达到最大治疗效果；血药浓度与口服给药剂量线性相关，比较容易达到最佳抑酸效果的优势。

尽管目前已公开了一系列钾竞争性酸阻滞剂，但仍需要开发结构类型更丰富，新的可能具有更好的成药性质的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。

发明内容

本申请提供结构如式（I）所示的胃酸分泌抑制剂，它的使用方法，如本文下面所述：

本申请提供的式（I）化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐：

其中，

R₁选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR₇、-NR₇R₈、-C(O)NR₇R₈、-S(O)mR₇、-C(O)R₇、-OC(O)R₇或-C(O)OR₇的取代基所取代；

R₂选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可进一步被一个或多个选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR₇、-NR₇R₈、-C(O)NR₇R₈、-S(O)mR₇、-C(O)R₇、-OC(O)R₇或-C(O)OR₇的取代基所取代或不被取代；

R₃和R₄可独立地选自氢、卤素、烷基；

R₅选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NR₇R₈、-C(O)NR₇R₈、-S(O)mR₇、-C(O)R₇、-OC(O)R₇或-C(O)OR₇的取代基所取代；

R₆选自氢、卤素、烷基；

R₇或R₈各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；

m选自0、1或2；

n选自1或2。