[发明专利]使用非水性载体的持续释放制剂

说明书

本公开内容提供了单组分的、可注射的、持续释放制剂，其包含含有活性药物成分(例如，依泽那太)的微球，其中所述微球悬浮于非水性载体中。所述非水性载体可以是油、分馏油、甘油三酯类、甘油二酯类、甘油单酯类、丙二醇脂肪酸二酯等。所述制剂会提供下述独特优点：对于制剂的稳定性和效价而言长贮存期限，并持续释放活性药物成分以减少给药频率和增加患者顺应性。

本申请是中国专利申请200980134725.7的分案申请。

相关申请

本申请要求2008年9月4日提交的美国申请号61/094,381的优先权，其公开内容通过引用并入本文。

背景技术

可注射的持续释放制剂会提供从单次注射在延长的时间段内提供治疗量的活性药物成分的机会，从而消除对每天一次或两次注射的需要。目前可得到的可注射的持续释放制剂(利用例如微球和水性载体)具有几个缺点。制剂不提供在水性载体中的长期稳定性，因而需要分开包装和储存微球和水性载体，且在施用注射之前，患者必须采取几个步骤来组合微球和水性载体。

目前可得到的可注射微球制剂的另一个缺点是，在注射后大的爆发释放(burstrelease)，这造成不希望的活性药物成分在单次爆发中体内释放。当药物具有有毒的或有害的副作用时，这是不希望的。

需要这样的制剂和方法，其将持续释放药物制剂安全地施用给患者，使得活性成分在延长的时间段内在体内释放，且没有不可接受的最初爆发释放。理想地，释放活性成分，从而维持水平在治疗窗内，即在这样的浓度范围内，其高于造成希望的临床效应所需的浓度，但是低于不希望的副作用超过药物的益处时的浓度。以患者容易且方便地自己施用的方式提供该活性药物成分，且提供在液体状态长时间段维持稳定性的制剂中，也是必要的。本公开内容涉及这些以及其它重要的目的。

发明内容

本公开内容提供了这样的制剂，其包含含有活性药物成分的微球，其中所述微球悬浮于非水性的药学上可接受的载体中。所述制剂是单组分可注射微球制剂，所以它们不需要患者在注射之前混合制剂和药学上可接受的载体。通过提供载体中组合物的长贮存期限、活性药物成分的持续释放、复杂度更低的载体、更容易生产的载体、复杂度更低的注射递送装置、具有更少组分的试剂盒和患者容易使用，本公开内容提供了胜过现有的双组分制剂的独特优点。

本公开内容提供了持续释放制剂，其包含：基本上由一种或多种包括C₆-C₁₂脂肪酸的甘油三酯组成的药学上可接受的载体；和基本上由聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物组成的微球，所述聚合物具有分散在其中的约1％至10％(w/w)依泽那太和约0.1％至5％(w/w)糖；其中所述聚合物中丙交酯∶乙交酯的比例是约70∶30至30∶70或约1∶1。在一个实施方案中，所述依泽那太以1％至5％(w/w)或5％(w/w)的量存在，所述糖以2％(w/w)的量存在。所述糖可以是，例如，葡萄糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖、果糖、甘露糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、棉子糖、阿卡波糖、乙二醇、甘油、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、山梨醇、卫矛醇、艾杜糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、麦芽糖醇、拉克替醇、甘露醇、木糖醇或者其中2种或更多种的组合。在一个实施方案中，所述糖是蔗糖。所述制剂是悬浮液，因此微球悬浮于载体中。在一个实施方案中，使用压汞仪(mercury intrusion porosimetry)测得，微球的总孔体积是约0.1mL/g或更小，以提供这样的释放特性，其具有的释放期间依泽那太的最大血清浓度(C_max)与释放期间依泽那太的平均血清浓度(C_ave)之比为约3或更小。此外，尽管在油(即本文公开的载体)中配制微球，在微球的内部空间或孔内、或在大量内部空间或孔内，微球不一定含有油，且仍然可以实现本文公开的令人惊奇的性质。