[发明专利]一种依卡倍特钠的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及抗消化道溃疡药物依卡倍特钠的制备方法。

背景技术：

抗消化道溃疡药物依卡倍特钠(Ecabet Sodium，见式I)，化学名称为(+)-(1R，4aS，10aR)-1，2，3，4a，9，10，10a-八氢-1，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基)-6-磺酸-1-菲羧酸-6-钠盐五水合物，英文名为(+)-(1R，4aS，10aR)-1，2，3，4a，9，10，10a-octahydro-1，4a-dimethyl-7-(1-methylethyl)-6-sulfo-1-Phenanthrenecarboxylicacid-6-monosodium salt pentahydrate，它属于具有特殊疗效的抗酸类药物，可广泛用于胃溃疡，对急性胃炎、慢性胃炎的急性发作间胃粘膜损伤具有保护作用。该药最早在二十世纪三十年代美国化学会期刊上即已报道，八十年代日本田边制药注意到了松香的良好药效及其安全性，从松香一系列的衍生物中筛选出了对胃炎、胃溃疡有良好治疗效果的萜类化合物依卡倍特钠。依卡倍特钠颗粒剂由日本田边制药株式会社生产，1993年首次上市，商品名为Gastrom颗粒剂，1999年进口我国(进口注册证号：H20040214)。

依卡倍特钠在临床已经用于治疗胃炎及胃溃疡，它与胃壁具有很高的亲和性，属于局部起效的抗溃疡药物，其高效、低毒、抗幽门螺杆菌、疗效全面，是其它各类抗溃疡药物所不可比拟的。同时该药口服后主要从粪便中排出，尿中排出量很少，在大鼠组织、胎儿和母乳中均无药物残留，毒副作用很小。因此，该药具有巨大的社会经济效益和良好的市场前景。

依卡倍特钠属松香衍生物，其主要合成方法如下：

文献J Am Chem Soc 1938，602631、Drugs Fut 1988，13(11)，966、Chem Pharm Bull1985，33(4)，1472公开一种依卡倍特钠的制备方法(反应式如下)，以脱氢枞酸为起始原料，经与硫酸磺化反应，得12-磺酸基脱氢枞酸，然后在氢氧化钠水溶液中成盐得依卡倍特钠粗品，多次重结晶得较高纯度依卡倍特钠。由于该方法在工艺路线中采用硫酸作磺化剂，磺化速度慢，磺化达到平衡后，转化率不完全，同时产生大量废酸，其设备损耗和动力能耗均较大；所采用的氢氧化钠碱性强，所得成品含量低，易发黄变色，且在成盐的过程中易成二钠盐，过程不易控制。因此，该方法不利于工业化批量生产。

在以上公开的依卡倍特钠制备方法中，均因某些不足因素如收率太低和选择性不高，必须经多次精制方可制备合格样品。故要求寻找一种收率高、选择性好制备方法是非常有必要的。本发明为此而完成。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种依卡倍特钠的制备方法，本发明的方法克服了现有技术的不足之处，其优势在于磺化收率高、成钠盐选择性高、操作简单、安全环保，适合工业化生产。

为实现本发明的目的，提供如下实施方案。

在实施方案中，本发明提供一种依卡倍特钠(式I)的制备方法，其特征在于以脱氢枞酸(式III)与发烟硫酸反应得12-磺酸基脱氢枞酸(式II)，式III化合物与成钠剂在至少含水的溶剂体系中成钠盐，得依卡倍特钠五水合物。

在上述实施方案中，本发明的依卡倍特钠制备方法，包括：

(1)将脱氢枞酸(式III)与发烟硫酸反应，得式II化合物；

(2)将步骤(1)式II化合物与成钠剂在至少含水的溶剂体系中成钠盐，得依卡倍特钠五水合物。

在上述具体实施方案中，本发明的依卡倍特钠的制备方法，其中在步骤(1)所述发烟硫酸为20％发烟硫酸和65％发烟硫酸，优选20％发烟硫酸。

在上述具体实施方案中，本发明的依卡倍特钠的制备方法，其中在步骤(1)所述反应温度为3℃～20℃，优选3℃～10℃；所述发烟硫酸的摩尔数用其所含三氧化硫表示，式III化合物与三氧化硫的摩尔比为1∶(1～5)，优选1∶(2.5～3)。

在上述具体实施方案中，本发明的依卡倍特钠的制备方法，其中步骤(2)所述成钠剂为异辛酸钠和碳酸钠；所述式II化合物与成钠剂摩尔比为1∶(0.5～2.0)，优选1∶(0.95～1.05)。

在上述具体实施方案中，本发明的依卡倍特钠的制备方法，其中步骤(2)所述至少含水的溶剂体系为水或含水的混合溶剂；含水的混合溶剂是指乙醇和水、异丙醇和水、丙酮和水的混合溶剂。