[发明专利]含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及含芳环的胺类化合物。

背景技术

恶性肿瘤是影响人们健康的主要疾病。据WHO统计，全世界恶性肿瘤每年发病1100多万人，病死800多万人，发达国家肿瘤年发病率高于300/10万。据统计，近两年来我国城市居民恶性肿瘤占死亡原因的第1位，且每年新增患者约160-170万人，占致死疾病的25.47％。WHO最新发表的《世界癌症报告》说，到2020年，全球癌症发病率可能比现在增长50％以上，新增肿瘤患者将达2000万人。恶性肿瘤的治疗以化疗为主要手段，但目前化疗所使用的药物对肿瘤、癌症细胞的杀灭活性不高、选着性不强，且需要大剂量的药物，从而对人体产生了很大的毒副作用，因此开发新的抗肿瘤药物是目前急需解决的问题。

癌症转移是肿瘤患者死亡的最主要原因：临床上约有50％的肿瘤病人在确诊时已发现转移，在临床治疗(手术、放化疗)后的3个月内转移的比例更高达69％，而一年内复发转移的比例几乎达到整个转移病例的90％以上。其结果是90％肿瘤病人的最终死亡原因都是由于肿瘤的复发、侵袭和转移。防治肿瘤的侵袭、转移是降低肿瘤死亡率的有效途径之一，是抗肿瘤的关键。

前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2012年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。前列腺癌的症状表现为压迫症状和转移症状。压迫症状表现为逐渐增大的前列腺腺体压迫尿道可引起进行性排尿困难，表现为尿线细、射程短、尿流缓慢、尿流中断、尿后滴沥、排尿不尽、排尿费力，此外，还有尿频、尿急、夜尿增多、甚至尿失禁。肿瘤压迫直肠可引起大便困难或肠梗阻，也可压迫输精管引起射精缺乏，压迫神经引起会阴部疼痛，并可向坐骨神经放射。转移症状表现为可侵及膀胱、精囊、血管神经束，引起血尿、血精、阳痿。盆腔淋巴结转移可引起双下肢水肿。前列腺癌常易发生骨转移，引起骨痛或病理性骨折、截瘫。前列腺癌也可侵及骨髓引起贫血或全血象减少。

乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，是威胁女性身心健康的常见肿瘤。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。据中国癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，女性乳腺癌发病率(粗率)全国合计为42.55/10万，城市为51.91/10万，农村为23.12/10万。由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类含芳环的胺类化合物。

本发明的另一目的是提供一类含芳环的胺类化合物药学上可接受的盐。

本发明的又一个目的是提供一类含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的再一目的是提供一类含芳环的胺类化合物在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明I-V结构如下所示：

上述含芳环的胺类化合物，其药学上可接受的盐可为盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐；也可为甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐；还可为与酸性氨基酸的酸加成盐以及与碱性氨基酸形成的盐。

上述酸性氨基酸优选天东氨酸或谷氨酸。

上述碱性氨基酸优选赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸。

上述含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：

其中：I-IV结构具有前述所给定义。

进一步，所述VI-a和VII-a-c的摩尔比为1∶2。

进一步，所述VI-b和VII-e的摩尔比为2∶1。

进一步，所述偶联反应在溶剂二甲亚砜(DMSO)、或四氢呋喃(THF)中进行。

进一步，所述VI-b和VII-c的偶联反应用到酰化试剂为二氯亚砜、或三氯化磷、或三溴化磷。

上述含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用：尤其是在前列腺癌、乳腺癌方面的应用。

本发明的有益效果在于：